標靶治療
資料提供/更新：蔡添成醫生
臨床腫瘤科專科醫生
資料整理：陳瓏醫生
鄭裕誠先生
簡介：
通常癌症的一線治療都是手術切除，除非病人的癌症已經擴散或是本質上不適合手術治療，之後就是傳統的化學治療和放射治療等。但傳統化療亦帶來不同的副作用。 在過去十多廿年，科學界努力尋找精準的治療，而標靶治療就是其中之一。在這篇文章中蔡添成醫生為我們解釋標靶治療的基本基理、使用範圍、副作用和應對方法等。
第一部份——什麼是標靶治療（target therapy ）
第二部份——標靶治療的機理
第三部份——治療使用的範圍
第四部份——標靶治療和其他治療方法的配合
第五部份——副作用方面
第六部份——標靶治療失效和處理方法
第七部份——其他
第一部份——什麼是標靶治療（target therapy ）
定義
標靶治療是一種癌症治療，透過藥物或其他物質，精確識別及干擾癌變或腫瘤增生所需的特定分子，即「靶點」，來阻止癌細胞增長。標靶治療可以單獨使用，也可以與其他治療結合使用，如傳統化療、手術、放射治療或免疫治療。
(source: https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/targeted-therapy.html)
發展歷史
一直以來，幾乎所有用於癌症治療的藥物，都是通過殺死正在複製DNA並分裂成新細胞的細胞而起作用，但這些化療藥物也會殺死一些正常細胞，所以副作用較大。但在八十年代，科學家發現胺基酸酪胺酸 (Tyrosine)磷酸化機制，並證實酪胺酸激酶 (tyrosine kinase, TK)是致癌的轉化蛋白，此辨識致癌基因的研究，成為標靶藥物發明的基礎。
至於首隻標靶藥物、治療白血病的「伊馬替尼 (Imatinib)」則於2001年面世，作用是針對酪胺酸激酶的接合位置，阻止白血球過度產生的訊息傳遞，令白血球不再無限增生，中斷白血病致病基理。到2004年，第一隻EGFR抗體標靶藥物「西妥昔單抗(Cetuximab)」上市，成為大腸癌、頭頸癌等重要標靶藥物。過去多年，醫學界一直投入標靶藥物的研發，藥物及可治療癌症的種類正不斷增加。
種類
標靶治療藥物大致可以分為兩大類：細小分子藥物和單克隆抗體：
細小分子(small molecule drugs)顧名思義由於細小，能進入細胞之內發揮作用，是針對細胞內部的標靶藥，可以阻斷幫助癌細胞繁殖和擴散的過程。
單克隆抗體(monoclonal antibody)主要針對細胞表面或外圍的靶點，有些能標記癌細胞，以便它們更易被免疫系統發現和摧毀，也有單克隆抗體直接阻止癌細胞生長或導致它們自我毀滅，還有一些能攜帶毒素到癌細胞。
第二部份——標靶治療的機理
基本機理
標靶治療藥物有不同運作方式，以下為一些較常見的標靶治療原理：
1) 幫助免疫系統破壞癌細胞：癌細胞不受控地繁殖，其中一個原因是因為它們可以躲避免疫系統，有些標靶藥物可以識別癌細胞表面的特定分子，標記癌細胞，令免疫系統更容易發現並摧毀它們。亦有標靶藥物能增強病人的免疫系統，增強對抗癌症能力。
2) 抑制生長訊號傳達：身體中的健康細胞通常只有在收到強烈訊號時，才會分裂以產生新細胞；但癌細胞表面的蛋白質發生了變化，令癌細胞在沒有外在生長因子促使的情況下，仍受到刺激，不斷分裂。部份標靶藥物會干擾這些蛋白質，阻止它們告訴細胞分裂，有助減慢癌症不受控制的生長。
3) 抑制血管新生：腫瘤生長到超逾某個大小，必須要有血液供應，才可繼續生長，所以腫瘤會有新血管形成。部份標靶藥物可干擾血管生成的訊號，以防止血液供應，阻止腫瘤生長，甚至令腫瘤縮小。
4) 向癌細胞傳遞可導致細胞死亡的物質：一些單克隆抗體與毒素（如放射性物質或有毒化學物）等結合使用，會被細胞接收，令細胞死亡。有關毒素不會影響沒有靶點的細胞，即人體絕大多數細胞不會受到影響。
5) 誘導細胞凋亡：健康細胞在受損或不再需要時會有序地死亡，但癌細胞有辦法避免這種死亡過程。部份標靶藥物能導致癌細胞經歷這正常的細胞死亡過程。
(Source: https://www.drugoffice.gov.hk/eps/do/tc/consumer/news_informations/dm_33.html)
與化療、免疫治療等的分別
傳統化療是針對所有活躍細胞，包括健康的細胞，所以殺死癌細胞的同時，也會殺死活躍的正常細胞，因而引起不同的副作用；而標靶治療只會以干擾癌細胞上的「靶點」為目的，對正常細胞造成較少負面影響，副作用因此較化療少 。
免疫治療則目的激發自身免疫系統，令體內T淋巴細胞去殺死癌細胞，令癌細胞無法再避過免疫系統的攻擊。
第三部份——治療使用的範圍
可以使用的癌症腫瘤
隨著醫學發展，現時能夠應用標靶治療的癌症越來越多，特別在乳癌、大腸癌及肺癌的應用上，標靶治療的技術越趨成熟。例如現時常用的乳癌標靶治療藥物包括PARP抑制劑、CDK4/6抑制劑、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)等等。一般做法病人在治療前會進行受體測試，一旦癌細胞帶有相應的靶點，一線治療就會使用標靶藥物。
其他可以使用標靶治療的癌症包括：淋巴癌、黑色素瘤、肝癌、胰臟癌等。
其實，不論病人屬於哪類癌症，只要在基因檢測中找出特定的突變基因，便可配對相應的標靶藥物，用藥不再受腫瘤的生長位置所限制。
不可以使用的癌症種類
同樣地，即使一種癌症有相對應的標靶藥物為治療選擇，但病人沒有相應的靶點，就不能使用有關標靶藥。
使用的時間
標靶治療的使用時期，視乎病人所患的癌症種類、治療目標、使用藥物，以及身體對藥物的反應而定。有些藥物會按周期間斷地使用，有些藥物可能需要每天服用並持續數月甚至數年。
(Source: https://www.drugoffice.gov.hk/eps/do/tc/consumer/news_informations/dm_33.html)
第一代、第二代
隨著標靶治療日趨成熟，部份癌症的相對標靶藥物已經由第一代進展至第二代，甚至第三代，藥物的作用機理未必一樣，但新一代藥物對有關癌症大多有較佳的反應率，或病人總生存期有所延長。例如基因變異ALK肺腺癌，第一代標靶藥有克唑替尼(Crizotinib)，第二代標靶藥物包括塞瑞替尼(Ceritinib)，阿來替尼(Alectinib)和布加替尼(Brigatinib)，研究發現，停用第一代標靶藥後，轉食第二代標靶藥的病人，總生存期達20.4個月；相比不使用第二代藥物或停止治療的患者，總生存期只有1.7個月，大幅增加。
什麼總是在尾有這些字母：ib, ab?
之前提及，標靶治療藥物大致可以分為兩大類：細小分子藥物和單克隆抗體，其實從藥物的化學名字就可以分辨，因為藥物化學名字會從開發過程中使用的指定化合物去組名。
例如單克隆抗體會以「-mab」結尾，小分子則以「-ib」結尾。
單克隆抗體有一個額外的子詞組，用於指定化合物的來源，例如「-ximab」代表嵌合人鼠抗體，「-zumab」代表人化小鼠抗體，「-mumab」代表完全人源抗體。
單克隆抗體和小分子在名稱中間會再包含一個額外的詞組，用於描述分子的靶點，例如單克隆抗體有代表循環系統靶點的「-ci-」和腫瘤靶點「-tu-」，而小分子則有代表酪氨酸激酶抑製劑的「-tin-」和蛋白酶體抑製劑的「-zom-」。
以西妥昔單抗(cetuximab)作例子，就是單克隆抗體，並且為嵌合人鼠抗體和腫瘤靶點。
(Source: https://www.mycancergenome.org/content/page/overview-of-targeted-therapies-for-cancer/)
第四部份——標靶治療和其他治療方法的配合
標靶治療可以單獨使用，也可以與其他治療結合使用，如傳統化療、手術或放射治療等，加強治療效果。
以HER2陽性乳癌為例，10多年前已有相應標靶藥物曲妥珠單抗使用，2001年有大型臨床研究結果顯示，在化療中加入曲妥珠單抗，患者腫瘤縮小更多，並顯著降低了死亡風險；近年本港引入另一種標靶藥帕妥珠單抗，抑制癌細胞訊號傳遞，從而控制其生長。研究發現，兩種標靶藥結合治療，病人存活期可進一步推至近五年。
第五部份——副作用方面
副作用方面有以下：
一、皮膚問題：常見的標靶治療副作用包括皮膚出現紅腫、痕癢、皮疹等問題。根據皮膚反應的症狀，可以分為輕度、中度及嚴重三個程度：
-輕度：只有部分皮膚出現輕微乾燥、皮疹、紅腫，病人可以使用溫和的潤膚霜，舒緩乾燥皮膚問題；
-中度：乾燥及皮疹的範圍變大，甚至出現痕癢、刺痛的感覺，不過沒有受細菌感染的跡象。病人可在醫生評估後，使用處方藥膏或抗生素舒緩皮膚問題；及
-嚴重：皮膚大範圍出現皮疹、痕癢、酸痛、紅腫，有機會影響病人的日常生活及睡眠質素，嚴重的話更有可能導致細菌感染。除了使用處方藥膏和抗生素之外，醫生會視乎病人情況和需要，調較標靶藥物的劑量，舒緩皮膚問題。
二、高血壓：有些標靶藥物，例如血管增生抑製劑，有可能會導致高血壓。在治療期間，病人應該定期檢查自己的血壓水平，有需要的話，醫生或會處方降血壓藥，以控制病人的血壓在安全範圍。
三、出血或凝血：某些標靶藥物透過阻止血管生成，而令癌細胞凋亡，但這有機會導致皮下出血或凝血機制出現問題。如果病人發現嘔吐物及糞便中帶血或呈現黑色，就代表有可能是胃部或腸道有出血跡象。另外，出血及凝血機制出現問題的話，也有可能引致血液在血管中形成血塊，增加患上心臟病及中風的風險。若果病人有四肢腫脹、胸痛、呼吸困難等症狀，應該立即告訴醫生並作出詳細檢查。
四、傷口癒合緩慢：部分標靶藥物或會減慢傷口癒合的速度。除了有可能令舊有傷口再次裂開、新傷口無法順利癒合之外，亦有機會影響手術傷口的癒合，所以如果病人有需要進行外科手術，便要預先暫停服用這些標靶藥物，以免影響手術傷口的癒合過程。
五、心臟問題：有些標靶藥物與化療藥物一同使用時，或會損害心臟功能。如果病人有胸痛、咳嗽、呼吸困難、體重增加、頭暈、昏厥或腿部腫脹等症狀，有可能是心臟出現問題，應盡快求醫。
六、自身免疫反應：由於部分標靶藥物會影響免疫系統的運作，所以有機會令病人的免疫系統對健康細胞作出攻擊，令肺部、肝臟、皮膚、腸道等不同部位出現嚴重不適，所以病人在進行標靶治療期間，最好清晰紀錄自己的身體狀況，方便醫生評估病情。
七、水腫：標靶藥物亦有可能令面部、眼周、四肢出現腫脹，一般在完成治療後，水腫問題會慢慢減退。醫生會視乎病人的水腫情況，處方利尿藥物，幫助排走體內水分，舒緩水腫的情況。
(Source: https://www.hkioc.com.hk/zh-hant/cancer-treatment-methods/%E6%A8%99%E9%9D%B6%E6%B2%BB%E7%99%82/)
第六部份——標靶治療失效和處理方法
標靶治療基理複雜，每名病人的反應可以不一 。有些病人即使有相應靶點，但其腫瘤不一定對藥物產生反應，有一些會有反應，但之後反應可能會減低甚至失效。這可能是因為該靶點對於癌症的生長，已沒有之前的關鍵，所以藥物帶來的益處減少；又或者細胞可能對標靶藥物產生抗藥性，因此藥物可能首先起作用，但之後停止作用。
標靶治療確實是癌症治療中重要的一環，但癌症治療範疇中牽涉不同的環節，例如化療、放療、外科手術、免疫治療等，若標靶藥物失效，醫生會根據病人的病情，搭配其他治療方案，或使用其他標靶藥物，從而提升療效。
第七部份——其他
價錢問題
癌症病人標靶藥物的每月費用，與使用劑量、頻率及藥物種類有關，一般而言，藥費每月由一萬多至十數萬元不等，部份藥物可能每月費用逾三十萬元。
(Source: https://www.bowtie.com.hk/blog/zh/%E6%A8%99%E9%9D%B6%E8%97%A5/)
藥物名冊及有關支援
醫院管理局設有藥物名冊，列明醫管局為病人提供的癌症藥物，當中標靶藥物大多為專用藥物和自費藥物，自費藥物中部份獲安全網涵蓋，即符合資格病人可申請瑪利亞基金及關愛基金醫療援助項目使用藥物。
坊間亦有不同團體提供藥物援助，例如癌症基金會、防癌會、聖雅各福群會等，均有就個別癌症相應藥物推出資助計劃。
臨床試驗 （clinical trial）
研發新藥是一個漫長的過程。在研發前期，科研人員需要在實驗室内進行一連串複雜的研究及測試，包括在動物身上進行試驗，以初步了解藥物在生物體内的作用；在新藥推出市面之前，科研人員則需要透過臨床試驗，評估新藥應用在人類的效果，而科研人員會利用藥物動力學(pharmacokinetics)模型推算，從藥物適用於人體的最低劑量開始試驗，確保臨床試驗的安全性。
數據顯示，癌症新藥平均需花費6年時間研究及測試，方能進入臨床試驗的階段，即使開始臨床試驗，亦需要大概8年時間才會獲得審批。現今醫學界正就不同癌症的靶點，研發相對的標靶藥物，相信不久將來會有更多藥物面世，為癌症病人帶來新希望。
（於2021年8月定稿）
