标靶治疗
资料提供/更新：蔡添成医生
临床肿瘤科专科医生
资料整理：陈珑医生
郑裕诚先生
简介：
通常癌症的一线治疗都是手术切除，除非病人的癌症已经扩散或是本质上不适合手术治疗，之後就是传统的化学治疗和放射治疗等。但传统化疗亦带来不同的副作用。 在过去十多廿年，科学界努力寻找精準的治疗，而标靶治疗就是其中之一。在这篇文章中蔡添成医生为我们解释标靶治疗的基本基理、使用範围、副作用和应对方法等。
第一部份——什麽是标靶治疗（target therapy ）
第二部份——标靶治疗的机理
第三部份——治疗使用的範围
第四部份——标靶治疗和其他治疗方法的配合
第五部份——副作用方面
第六部份——标靶治疗失效和处理方法
第七部份——其他
第一部份——什麽是标靶治疗（target therapy ）
定义
标靶治疗是一种癌症治疗，透过药物或其他物质，精确识别及干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子，即「靶点」，来阻止癌细胞增长。标靶治疗可以单独使用，也可以与其他治疗结合使用，如传统化疗、手术、放射治疗或免疫治疗。
(source: https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/targeted-therapy.html)
发展历史
一直以来，几乎所有用於癌症治疗的药物，都是通过杀死正在複製DNA并分裂成新细胞的细胞而起作用，但这些化疗药物也会杀死一些正常细胞，所以副作用较大。但在八十年代，科学家发现胺基酸酪胺酸 (Tyrosine)磷酸化机制，并證实酪胺酸激酶 (tyrosine kinase, TK)是致癌的转化蛋白，此辨识致癌基因的研究，成为标靶药物发明的基础。
至於首只标靶药物、治疗白血病的「伊马替尼 (Imatinib)」则於2001年面世，作用是针对酪胺酸激酶的接合位置，阻止白血球过度产生的讯息传递，令白血球不再无限增生，中断白血病致病基理。到2004年，第一只EGFR抗体标靶药物「西妥昔单抗(Cetuximab)」上市，成为大肠癌、头颈癌等重要标靶药物。过去多年，医学界一直投入标靶药物的研发，药物及可治疗癌症的种类正不断增加。
种类
标靶治疗药物大致可以分为两大类：细小分子药物和单克隆抗体：
细小分子(small molecule drugs)顾名思义由於细小，能进入细胞之内发挥作用，是针对细胞内部的标靶药，可以阻断帮助癌细胞繁殖和扩散的过程。
单克隆抗体(monoclonal antibody)主要针对细胞表面或外围的靶点，有些能标记癌细胞，以便它们更易被免疫系统发现和摧毁，也有单克隆抗体直接阻止癌细胞生长或导致它们自我毁灭，还有一些能携带毒素到癌细胞。
第二部份——标靶治疗的机理
基本机理
标靶治疗药物有不同运作方式，以下为一些较常见的标靶治疗原理：
1) 帮助免疫系统破坏癌细胞：癌细胞不受控地繁殖，其中一个原因是因为它们可以躲避免疫系统，有些标靶药物可以识别癌细胞表面的特定分子，标记癌细胞，令免疫系统更容易发现并摧毁它们。亦有标靶药物能增强病人的免疫系统，增强对抗癌症能力。
2) 抑制生长讯号传达：身体中的健康细胞通常只有在收到强烈讯号时，才会分裂以产生新细胞；但癌细胞表面的蛋白质发生了变化，令癌细胞在没有外在生长因子促使的情况下，仍受到刺激，不断分裂。部份标靶药物会干扰这些蛋白质，阻止它们告诉细胞分裂，有助减慢癌症不受控制的生长。
3) 抑制血管新生：肿瘤生长到超逾某个大小，必须要有血液供应，才可继续生长，所以肿瘤会有新血管形成。部份标靶药物可干扰血管生成的讯号，以防止血液供应，阻止肿瘤生长，甚至令肿瘤缩小。
4) 向癌细胞传递可导致细胞死亡的物质：一些单克隆抗体与毒素（如放射性物质或有毒化学物）等结合使用，会被细胞接收，令细胞死亡。有关毒素不会影响没有靶点的细胞，即人体绝大多数细胞不会受到影响。
5) 诱导细胞凋亡：健康细胞在受损或不再需要时会有序地死亡，但癌细胞有办法避免这种死亡过程。部份标靶药物能导致癌细胞经历这正常的细胞死亡过程。
(Source: https://www.drugoffice.gov.hk/eps/do/tc/consumer/news_informations/dm_33.html)
与化疗、免疫治疗等的分别
传统化疗是针对所有活跃细胞，包括健康的细胞，所以杀死癌细胞的同时，也会杀死活跃的正常细胞，因而引起不同的副作用；而标靶治疗只会以干扰癌细胞上的「靶点」为目的，对正常细胞造成较少负面影响，副作用因此较化疗少 。
免疫治疗则目的激发自身免疫系统，令体内T淋巴细胞去杀死癌细胞，令癌细胞无法再避过免疫系统的攻击。
第三部份——治疗使用的範围
可以使用的癌症肿瘤
随著医学发展，现时能够应用标靶治疗的癌症越来越多，特别在乳癌、大肠癌及肺癌的应用上，标靶治疗的技术越趋成熟。例如现时常用的乳癌标靶治疗药物包括PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)等等。一般做法病人在治疗前会进行受体测试，一旦癌细胞带有相应的靶点，一线治疗就会使用标靶药物。
其他可以使用标靶治疗的癌症包括：淋巴癌、黑色素瘤、肝癌、胰脏癌等。
其实，不论病人属於哪类癌症，只要在基因检测中找出特定的突变基因，便可配对相应的标靶药物，用药不再受肿瘤的生长位置所限制。
不可以使用的癌症种类
同样地，即使一种癌症有相对应的标靶药物为治疗选择，但病人没有相应的靶点，就不能使用有关标靶药。
使用的时间
标靶治疗的使用时期，视乎病人所患的癌症种类、治疗目标、使用药物，以及身体对药物的反应而定。有些药物会按周期间断地使用，有些药物可能需要每天服用并持续数月甚至数年。
(Source: https://www.drugoffice.gov.hk/eps/do/tc/consumer/news_informations/dm_33.html)
第一代、第二代
随著标靶治疗日趋成熟，部份癌症的相对标靶药物已经由第一代进展至第二代，甚至第三代，药物的作用机理未必一样，但新一代药物对有关癌症大多有较佳的反应率，或病人总生存期有所延长。例如基因变异ALK肺腺癌，第一代标靶药有克唑替尼(Crizotinib)，第二代标靶药物包括塞瑞替尼(Ceritinib)，阿来替尼(Alectinib)和布加替尼(Brigatinib)，研究发现，停用第一代标靶药後，转食第二代标靶药的病人，总生存期达20.4个月；相比不使用第二代药物或停止治疗的患者，总生存期只有1.7个月，大幅增加。
什麽总是在尾有这些字母：ib, ab?
之前提及，标靶治疗药物大致可以分为两大类：细小分子药物和单克隆抗体，其实从药物的化学名字就可以分辨，因为药物化学名字会从开发过程中使用的指定化合物去组名。
例如单克隆抗体会以「-mab」结尾，小分子则以「-ib」结尾。
单克隆抗体有一个额外的子词组，用於指定化合物的来源，例如「-ximab」代表嵌合人鼠抗体，「-zumab」代表人化小鼠抗体，「-mumab」代表完全人源抗体。
单克隆抗体和小分子在名称中间会再包含一个额外的词组，用於描述分子的靶点，例如单克隆抗体有代表循环系统靶点的「-ci-」和肿瘤靶点「-tu-」，而小分子则有代表酪氨酸激酶抑製剂的「-tin-」和蛋白酶体抑製剂的「-zom-」。
以西妥昔单抗(cetuximab)作例子，就是单克隆抗体，并且为嵌合人鼠抗体和肿瘤靶点。
(Source: https://www.mycancergenome.org/content/page/overview-of-targeted-therapies-for-cancer/)
第四部份——标靶治疗和其他治疗方法的配合
标靶治疗可以单独使用，也可以与其他治疗结合使用，如传统化疗、手术或放射治疗等，加强治疗效果。
以HER2阳性乳癌为例，10多年前已有相应标靶药物曲妥珠单抗使用，2001年有大型临床研究结果显示，在化疗中加入曲妥珠单抗，患者肿瘤缩小更多，并显著降低了死亡风险；近年本港引入另一种标靶药帕妥珠单抗，抑制癌细胞讯号传递，从而控制其生长。研究发现，两种标靶药结合治疗，病人存活期可进一步推至近五年。
第五部份——副作用方面
副作用方面有以下：
一、皮肤问题：常见的标靶治疗副作用包括皮肤出现红肿、痕癢、皮疹等问题。根据皮肤反应的症状，可以分为轻度、中度及严重三个程度：
-轻度：只有部分皮肤出现轻微乾燥、皮疹、红肿，病人可以使用温和的润肤霜，舒缓乾燥皮肤问题；
-中度：乾燥及皮疹的範围变大，甚至出现痕癢、刺痛的感觉，不过没有受细菌感染的迹象。病人可在医生评估後，使用处方药膏或抗生素舒缓皮肤问题；及
-严重：皮肤大範围出现皮疹、痕癢、酸痛、红肿，有机会影响病人的日常生活及睡眠质素，严重的话更有可能导致细菌感染。除了使用处方药膏和抗生素之外，医生会视乎病人情况和需要，调较标靶药物的剂量，舒缓皮肤问题。
二、高血压：有些标靶药物，例如血管增生抑製剂，有可能会导致高血压。在治疗期间，病人应该定期检查自己的血压水平，有需要的话，医生或会处方降血压药，以控制病人的血压在安全範围。
三、出血或凝血：某些标靶药物透过阻止血管生成，而令癌细胞凋亡，但这有机会导致皮下出血或凝血机制出现问题。如果病人发现呕吐物及粪便中带血或呈现黑色，就代表有可能是胃部或肠道有出血迹象。另外，出血及凝血机制出现问题的话，也有可能引致血液在血管中形成血块，增加患上心脏病及中风的风险。若果病人有四肢肿胀、胸痛、呼吸困难等症状，应该立即告诉医生并作出详细检查。
四、伤口癒合缓慢：部分标靶药物或会减慢伤口癒合的速度。除了有可能令旧有伤口再次裂开、新伤口无法顺利癒合之外，亦有机会影响手术伤口的癒合，所以如果病人有需要进行外科手术，便要预先暂停服用这些标靶药物，以免影响手术伤口的癒合过程。
五、心脏问题：有些标靶药物与化疗药物一同使用时，或会损害心脏功能。如果病人有胸痛、咳嗽、呼吸困难、体重增加、头晕、昏厥或腿部肿胀等症状，有可能是心脏出现问题，应尽快求医。
六、自身免疫反应：由於部分标靶药物会影响免疫系统的运作，所以有机会令病人的免疫系统对健康细胞作出攻击，令肺部、肝脏、皮肤、肠道等不同部位出现严重不适，所以病人在进行标靶治疗期间，最好清晰纪录自己的身体状况，方便医生评估病情。
七、水肿：标靶药物亦有可能令面部、眼周、四肢出现肿胀，一般在完成治疗後，水肿问题会慢慢减退。医生会视乎病人的水肿情况，处方利尿药物，帮助排走体内水分，舒缓水肿的情况。
(Source: https://www.hkioc.com.hk/zh-hant/cancer-treatment-methods/%E6%A8%99%E9%9D%B6%E6%B2%BB%E7%99%82/)
第六部份——标靶治疗失效和处理方法
标靶治疗基理複杂，每名病人的反应可以不一 。有些病人即使有相应靶点，但其肿瘤不一定对药物产生反应，有一些会有反应，但之後反应可能会减低甚至失效。这可能是因为该靶点对於癌症的生长，已没有之前的关键，所以药物带来的益处减少；又或者细胞可能对标靶药物产生抗药性，因此药物可能首先起作用，但之後停止作用。
标靶治疗确实是癌症治疗中重要的一环，但癌症治疗範畴中牵涉不同的环节，例如化疗、放疗、外科手术、免疫治疗等，若标靶药物失效，医生会根据病人的病情，搭配其他治疗方案，或使用其他标靶药物，从而提升疗效。
第七部份——其他
价钱问题
癌症病人标靶药物的每月费用，与使用剂量、频率及药物种类有关，一般而言，药费每月由一万多至十数万元不等，部份药物可能每月费用逾三十万元。
(Source: https://www.bowtie.com.hk/blog/zh/%E6%A8%99%E9%9D%B6%E8%97%A5/)
药物名册及有关支援
医院管理局设有药物名册，列明医管局为病人提供的癌症药物，当中标靶药物大多为专用药物和自费药物，自费药物中部份获安全网涵盖，即符合资格病人可申请玛利亚基金及关爱基金医疗援助项目使用药物。
坊间亦有不同团体提供药物援助，例如癌症基金会、防癌会、圣雅各福群会等，均有就个别癌症相应药物推出资助计划。
临床试验 （clinical trial）
研发新药是一个漫长的过程。在研发前期，科研人员需要在实验室内进行一连串複杂的研究及测试，包括在动物身上进行试验，以初步了解药物在生物体内的作用；在新药推出市面之前，科研人员则需要透过临床试验，评估新药应用在人类的效果，而科研人员会利用药物动力学(pharmacokinetics)模型推算，从药物适用於人体的最低剂量开始试验，确保临床试验的安全性。
数据显示，癌症新药平均需花费6年时间研究及测试，方能进入临床试验的阶段，即使开始临床试验，亦需要大概8年时间才会获得审批。现今医学界正就不同癌症的靶点，研发相对的标靶药物，相信不久将来会有更多药物面世，为癌症病人带来新希望。
（於2021年8月定稿）
