白血病——慢性淋巴性白血病
资料提供/更新：邓凯琪医生
血液及血液肿瘤科医生
资料整理：何仕扬医生
郑裕诚先生
简介：
慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia (CML))是血癌的一种，详情可参考「血癌——概览」文章作为背景资料。在这篇文章中邓凯琪医生会为我们详细解释一下慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia (CML))的治疗方法。
（一）有关器官/系统
（二）成因
（三）治疗
（四）面对不同的疗法，我们该怎样选择？
（一）有关器官/系统
我们在「血癌 ——— 概览」一文中曾解释，血癌大致分为三类：
一、白血病 (Leukemia)
二、淋巴肿瘤 (Lymphoma)
三、多发性骨髓瘤 (Myeloma)
上述每一类血癌尚可细分为不同类别，而不同种类的血癌亦各有不同的成因，并各有不同的治疗方法。由於治疗方法不同，其副作用亦各异。
什麽是白血病？
白血病 (leukemia) 是血癌的一种，属血液和骨髓的癌症。
白血病可根据它们源自的幹细胞来分类:
- 「骨髓群系」造血幹细胞 (myeloid stem cells) : 如果没有突变，正常细胞应该慢慢成熟而变成红血球、白血球和血小板。但一旦发生突变，便会引致「骨髓细胞白血病」；及
- 「淋巴群系」造血幹细胞 (lymphoid stem cells) : 如果没有突变，正常细胞应该慢慢成熟而变成淋巴细胞 (lymphocytes)。但一旦发生突变，便会引致「淋巴细胞白血病」。
（註：请注意我们这裏说的是「淋巴群组造血幹细胞」类型的「白血病」(lymphoid stem cells—— leukemia) ，这跟「淋巴肿瘤」(lymphoma)是不同的，详情请参考「淋巴肿瘤」章节。）
白血病亦可根据它们的病发速度分类为：
-急性 (acute) 及
-慢性 (chronic)。
故此，共可分为以下四种主要的白血病：
- 急性骨髓性白血病 (Acute myeloid leukemia (AML))
- 急性淋巴性白血病 (Acute lymphoblastic leukemia (ALL))
- 慢性骨髓性白血病 (Chronic myeloid leukemia (CML))
- 慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia (CLL))
急性白血病发展得很快，如果没有适当的治疗，可以在很短时间之内严重恶化。顾名思义，慢性白血病的恶化速度则稍慢。
相比慢性白血病，在香港患上急性白血病的比例高很多，估计约有 70-80% 的白血病是属於急性的。
本篇文章主要讨论一种急性白血病：
—慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia (CLL))
（二）病因
患上慢性淋巴性白血病的病人，其体内的B型淋巴球会出现不正常的增生现象。但患病初期并无明显症状，而病情的发展亦相当缓慢。慢性淋巴性白血病的病程一般分为两个阶段：
A . 无症状 (asymptomatic )：早期的患者可能没有什麽症状，通常是在平常的健康检查中发现有白血球过高的现象，继而被诊断出来。正因为其轻度甚或无临床症状的特性，无症状期可以延续数月至数年不等。
B. 带症状 (symptomatic) ：到了带症状的时期，会出现淋巴结及肝脾肿大的情况；一部分病人的血色素及血小板数量会开始有明显的下降，因而造成感染、出血等现象。有些病人会出现咖玛免疫球蛋白过低 (hypogammaglobulinemia) 及自体免疫的现象 (autoimmune phenomenon) 。小部份的慢性淋巴性白血球会转变成为恶性淋巴瘤，称之为 Richter’s transformation。
（三）治疗方法
A. 无症状 (asymptomatic ) 病患者
对於这类无症状的慢性淋巴性白血病患者，医生通常会建议采用「 观察等待」 （Watch and Wait ）的方法。
这意味著医生将通过体检和血液检测来持续观察患者的状况。在观察和等待的期间，医生不会使用药物或其他疗法来治疗患者。
然而，这类患者可能认为他们应该立即接受治疗。但迄今为止，尚未有證据显示早期治疗对无症状患者有其益处。因此，对於低风险且没有症状的患者，医学界的建议还是最好不要开始治疗。再者，在观察和等待的期间，不会出现治疗副作用的问题，直到需要接受治疗为止。
使用观察和等待方法的患者，需要接受医生的密切监察。每次複诊时，医生都会检查患者是否有任何的健康变化。医生可透过定期的检查和血液检测结果，来建议患者是否需要开展治疗及何时开展。一般而言，当患者出现症状或有开始恶化的迹象，医生会著病人开始接受治疗。
如果出现以下一种或多种迹象，医生可能会建议患者开展治疗：
- 验血时发现淋巴瘤细胞的数量相比之前出现大幅升高的情况；
- 患者出现贫血和低血小板数量；
- 淋巴结变大了；
- 脾脏和肝脏变大了；及
- 患者出现 B 症状，包括发烧、体重减轻、食慾不振。
B.带症状 (symptomatic) 病患者
对於有症状的患者，他们应考虑接受治疗。现时有几个药理学组的药物可供使用：
单克隆抗体（单株抗标靶药物）（Monoclonal antibodies ）
利用单克隆抗体与靶细胞特异性结合，将药物带至病灶部位。它们是与化学疗法或其他靶向疗法结合使用。
利妥昔单抗 (Rituximab/Rituxan®)
利妥昔单抗是慢性淋巴细胞白血病的标準治疗方法之一。它获批准与化疗联合用於治疗 CD 20 阳性慢性淋巴性白血病。它还可以与其他靶向药物联合治疗 慢性淋巴性白血病（即 ibrutinib/venetoclax）。利妥昔单抗是通过静脉注射进入病人身体的。
奥比妥珠单抗（Obinutuzumab/Gazyva®）
Obinutuzumab 是第二代抗 CD 20 的单克隆抗体。 它可以单独使用，也可以与化疗或其他靶向药物（ibrutinib / venetoclax）联合使用。它是通过静脉注射进入病人身体的，过程需时数小时。
利妥昔单抗和奥比妥珠单抗在给药时均可能引起输液反应 （infusion reaction）。即是在输注过程中，患者可能会出现呼吸急促、胸痛、心悸、低血压和血氧饱和度下降(desaturation)的情况。但当输注停止或减慢时，反应大多会随时间而消退。
化疗
化疗药物旨在杀死癌细胞。化疗通常是按周期进行，每个治疗期之後是休息期。单克隆抗体（Rituximab 和 Obinutuzumab）也会与化疗联合使用。
以下是一些常用於治疗慢性淋巴性白血病的化学疗法：
- 氟达拉滨（Fludarabine），静脉给药；
- 苯达莫司汀 （Bendamustine），静脉给药；及
- 氯黴素（Chlorambucil），可以口服。
化疗可能会降低白血球、血小板和红血球的数量；因而可能导致感染和出血。 化疗也会引起噁心、呕吐、食慾不振、脱髮、粘膜炎和腹泻或便秘等现象。
靶向治疗（小分子抑制剂）(Target Therapies)
这些药物疗法是针对癌细胞的特定部分。在大多数情况下，靶向治疗中的药物是口服的。
Ibrutinib (Imbruvica®)
它是一种口服药物，每天服用一次。它靶向并抑制 Bruton’s tyrosine kinase (BTK) (Bruton酪氨酸激酶 BTK 抑制剂)，从而抑制 B 细胞。
在治疗慢性淋巴性白血病上，这种靶向治疗药物获批准作为一线治疗及用於治疗复发或难治性的患者。它可以作为单药使用，也可以与利妥昔单抗联合使用。
慢性淋巴性白血病患者需持续服用Ibrutinib (Imbruvica®)，直到它不再起作用，或出现需要他们停止服用的副作用。
Ibrutinib (Imbruvica®)常见副作用是皮疹、稀便、疲劳、感染和关节疼痛。严重但不常见的副作用包括出血和心房颤动。
Ibrutinib (Imbruvica®)会增加出血风险，故不应与可能增加出血风险的药物一起使用，包括阿司匹林和消炎药。由於有出血风险，对於小手术，术前应停用Ibrutinib (Imbruvica®) 3天； 对於大手术，应在术前停药 7 天。
Idelalisib (Zydelig®)
它是一种口服药物治疗，属於一种激酶抑製剂，称为磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)-delta (PI3K 的激酶抑制剂)（phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-delta (PI3K)。
它被批准与 Rituximab 合用以治疗复发性的慢性淋巴性白血病。
属复发性慢性淋巴性白血病的患者，需每天服用 Idelalisib 两次，直到它不再起作用，或出现需要他们停止服用的副作用为止。
这种药物最常见的副作用是疲劳、肝功能异常、稀便、胃灼热和感染。肝功能异常这副作用的後果可能非常严重，故此必须在治疗时便开始通过血液检查来监测肝功能。
Idelalisib 可引起与腹泻相关的免疫相关性结肠炎（免疫相关性炎症），通常在长期（以月为单位）接受治疗後出现。由於没有證据显示 Idelalisib 会导致任何出血，故此它是可以与血液稀释剂（抗凝血药）一起服用。
Venetoclax (Venclexta®)
它是一种口服药物，每天服用一次。它靶向 BCL2 蛋白，那是一种在慢性淋巴性白血病中过度表达的蛋白（BCL-2 抑制剂）。 它与 Obinutuzumab 联合用於治疗先前未曾接受过治疗的慢性淋巴性白血病患者。这种治疗组合允许患者在 12 个月後停止治疗。它还可与 Rituximab 联合应用於治疗复发性的慢性淋巴性白血病。如果治疗效果良好，这种治疗组合允许患者在大约两年後停止治疗。
常见的副作用包括低血细胞计数、腹泻、噁心和疲劳。它存有肿瘤溶解综合症（tumour lysis syndrome ）的风险，但可以通过适当的监测来预防。
（四）面对不同的疗法，我们该怎样选择？
一般的共识是只治疗有症状的患者。
治疗的选择取决於患者（patient) 和疾病 ( disease) 的因素。由於慢性淋巴性白血病通常属老年人的疾病（诊断时的中位年龄为 70 岁），因此对患者健康状况的评估和对其他医疗状况的识别，可能会影响治疗的选择。
选择治疗方法的另一个重要因素是患者的基因突变风险状况。例如，17号染色体短臂缺失（第17染色体短臂del17p），或TP53基因突变与不良预後和化疗耐药相关 （an unfavourable prognosis and resistance to chemotherapy）。因此，del17p 和 TP53 突变的存在与否是决定治疗选择时必须考虑的重要信息。当考虑到化疗时，还需要检测 IGHV 突变（IGHV 免疫全身重链）的状态。
在进行了所有这些评估之後，患者会被分为以下的三个类别之一：
- “体质适合”类别 （FIT category）；
- “较老或体质不适合”类别 （OLDER OR LESS FIT category ); 或
- “高风险”类别 （HIGH-RISK category）。
| 体质适合类别—— The Fit Category | |
| 定义: |
65岁以下的慢性淋巴性白血病患者 没有 Del(17p) or TP53 突变 |
| 治疗: | Ibrutinib |
| Venetoclax 和Obinutuzumab 共同使用 | |
| Ibrutinib 和 Rituximab 共同使用 | |
| FCR (Fludarabine, Cyclophosphamide 和 Rituximab) | |
| RB (Rituximab 和 Bendamustine) | |
| 较老或体质不合适的类别—— The Older or Less Fit Category | |
| 定义： |
65岁以上的慢性淋巴性白血病患者，没有Del(17p) or TP53 突变 老年人和有严重长期病患患者 (significant comorbidities) 被认为属於“老年人或体质不适合”类别的病人 |
| 治疗: | Venetoclax 和 obinutuzumab |
| Ibrutinib | |
| Obinutuzumab | |
| Rituximab | |
| Chlorambucil 和 Obinutuzumab 或 Rituximab | |
| RB (rituximab 和 bendamustine) | |
| 高风险类别—— The High-Risk Category | |
| 定义: | 所有具有 Del(17p) 或 TP53 突变的慢性淋巴性白血病患者患者，不分年龄 |
| 治疗: | Ibrutinib |
| Venetoclax 和 Obinutuzumab | |
如果这些治疗不合适，应考虑进行临床试验 （clinical trial）。 异体幹细胞移植 （Allogeneic stem cell transplantation）也可能是高风险患者群体的一个选择，尤其是对於那些年龄较小（<65 岁）的患者。
幹细胞移植 （Stem Cell Transplantation ）
幹细胞移植是复发或难治性高危慢性淋巴性白血病患者的一个治疗选择。
幹细胞移植是需要一个与病人配对的捐赠者 （matching donor)（详见急性白血病幹细胞移植部分）。与急性白血病不同，只有极少数的慢性淋巴性白血病患者会接受异体幹细胞移植。不过，对於具有 del(17p) 或 TP53 基因突变的高危患者，或接受多种治疗後仍复发的患者，均可以考虑使用它。
移植前还需要考虑患者的年龄、一般健康状况和器官功能。
长期跟进
慢性淋巴性白血病患者的治疗效果可以有很大的差异。预期效果受多个因素影响，包括疾病阶段、其他高危疾病的因素，以及患者的整体健康状况等。
治疗後，病情缓解 （ in remission ）并已完成治疗的患者，仍需继续接受医生的定期检查，从而对患者的健康和血细胞数目进行仔细的定期评估，以衡量治疗的全面效果，以及识别疾病复发的迹象。
患者需要告知医生他们注意到的任何变化，例如感染、淋巴结肿大、体重减轻等。随著时间，评估的次数或可在医生的指示下减小。
如果患者对治疗反应不理想，医生可能会建议另一种治疗方法以继续治疗。
（於2021年12月定稿）
