白血病——慢性淋巴性白血病
資料提供/更新：鄧凱琪醫生
血液及血液腫瘤科醫生
資料整理：何仕揚醫生
鄭裕誠先生
簡介：
慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia (CML))是血癌的一種，詳情可參考「血癌——概覽」文章作為背景資料。在這篇文章中鄧凱琪醫生會為我們詳細解釋一下慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia (CML))的治療方法。
（一）有關器官/系統
（二）成因
（三）治療
（四）面對不同的療法，我們該怎樣選擇？
（一）有關器官/系統
我們在「血癌 ——— 概覽」一文中曾解釋，血癌大致分為三類：
一、白血病 (Leukemia)
二、淋巴腫瘤 (Lymphoma)
三、多發性骨髓瘤 (Myeloma)
上述每一類血癌尚可細分為不同類別，而不同種類的血癌亦各有不同的成因，並各有不同的治療方法。由於治療方法不同，其副作用亦各異。
什麼是白血病？
白血病 (leukemia) 是血癌的一種，屬血液和骨髓的癌症。
白血病可根據它們源自的幹細胞來分類:
- 「骨髓群系」造血幹細胞 (myeloid stem cells) : 如果沒有突變，正常細胞應該慢慢成熟而變成紅血球、白血球和血小板。但一旦發生突變，便會引致「骨髓細胞白血病」；及
- 「淋巴群系」造血幹細胞 (lymphoid stem cells) : 如果沒有突變，正常細胞應該慢慢成熟而變成淋巴細胞 (lymphocytes)。但一旦發生突變，便會引致「淋巴細胞白血病」。
（註：請注意我們這裏說的是「淋巴群組造血幹細胞」類型的「白血病」(lymphoid stem cells—— leukemia) ，這跟「淋巴腫瘤」(lymphoma)是不同的，詳情請參考「淋巴腫瘤」章節。）
白血病亦可根據它們的病發速度分類為：
-急性 (acute) 及
-慢性 (chronic)。
故此，共可分為以下四種主要的白血病：
- 急性骨髓性白血病 (Acute myeloid leukemia (AML))
- 急性淋巴性白血病 (Acute lymphoblastic leukemia (ALL))
- 慢性骨髓性白血病 (Chronic myeloid leukemia (CML))
- 慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia (CLL))
急性白血病發展得很快，如果沒有適當的治療，可以在很短時間之內嚴重惡化。顧名思義，慢性白血病的惡化速度則稍慢。
相比慢性白血病，在香港患上急性白血病的比例高很多，估計約有 70-80% 的白血病是屬於急性的。
本篇文章主要討論一種急性白血病：
—慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia (CLL))
（二）病因
患上慢性淋巴性白血病的病人，其體內的B型淋巴球會出現不正常的增生現象。但患病初期並無明顯症狀，而病情的發展亦相當緩慢。慢性淋巴性白血病的病程一般分為兩個階段：
A . 無症狀 (asymptomatic )：早期的患者可能沒有什麼症狀，通常是在平常的健康檢查中發現有白血球過高的現象，繼而被診斷出來。正因為其輕度甚或無臨床症狀的特性，無症狀期可以延續數月至數年不等。
B. 帶症狀 (symptomatic) ：到了帶症狀的時期，會出現淋巴結及肝脾腫大的情況；一部分病人的血色素及血小板數量會開始有明顯的下降，因而造成感染、出血等現象。有些病人會出現咖瑪免疫球蛋白過低 (hypogammaglobulinemia) 及自體免疫的現象 (autoimmune phenomenon) 。小部份的慢性淋巴性白血球會轉變成為惡性淋巴瘤，稱之為 Richter’s transformation。
（三）治療方法
A. 無症狀 (asymptomatic ) 病患者
對於這類無症狀的慢性淋巴性白血病患者，醫生通常會建議採用「 觀察等待」 （Watch and Wait ）的方法。
這意味著醫生將通過體檢和血液檢測來持續觀察患者的狀況。在觀察和等待的期間，醫生不會使用藥物或其他療法來治療患者。
然而，這類患者可能認為他們應該立即接受治療。但迄今為止，尚未有證據顯示早期治療對無症狀患者有其益處。因此，對於低風險且沒有症狀的患者，醫學界的建議還是最好不要開始治療。再者，在觀察和等待的期間，不會出現治療副作用的問題，直到需要接受治療為止。
使用觀察和等待方法的患者，需要接受醫生的密切監察。每次複診時，醫生都會檢查患者是否有任何的健康變化。醫生可透過定期的檢查和血液檢測結果，來建議患者是否需要開展治療及何時開展。一般而言，當患者出現症狀或有開始惡化的跡象，醫生會著病人開始接受治療。
如果出現以下一種或多種跡象，醫生可能會建議患者開展治療：
- 驗血時發現淋巴瘤細胞的數量相比之前出現大幅升高的情況；
- 患者出現貧血和低血小板數量；
- 淋巴結變大了；
- 脾臟和肝臟變大了；及
- 患者出現 B 症狀，包括發燒、體重減輕、食慾不振。
B.帶症狀 (symptomatic) 病患者
對於有症狀的患者，他們應考慮接受治療。現時有幾個藥理學組的藥物可供使用：
單克隆抗體（單株抗標靶藥物）（Monoclonal antibodies ）
利用單克隆抗體與靶細胞特異性結合，將藥物帶至病灶部位。它們是與化學療法或其他靶向療法結合使用。
利妥昔單抗 (Rituximab/Rituxan®)
利妥昔單抗是慢性淋巴細胞白血病的標準治療方法之一。它獲批准與化療聯合用於治療 CD 20 陽性慢性淋巴性白血病。它還可以與其他靶向藥物聯合治療 慢性淋巴性白血病（即 ibrutinib/venetoclax）。利妥昔單抗是通過靜脈注射進入病人身體的。
奧比妥珠單抗（Obinutuzumab/Gazyva®）
Obinutuzumab 是第二代抗 CD 20 的單克隆抗體。 它可以單獨使用，也可以與化療或其他靶向藥物（ibrutinib / venetoclax）聯合使用。它是通過靜脈注射進入病人身體的，過程需時數小時。
利妥昔單抗和奧比妥珠單抗在給藥時均可能引起輸液反應 （infusion reaction）。即是在輸注過程中，患者可能會出現呼吸急促、胸痛、心悸、低血壓和血氧飽和度下降(desaturation)的情況。但當輸注停止或減慢時，反應大多會隨時間而消退。
化療
化療藥物旨在殺死癌細胞。化療通常是按周期進行，每個治療期之後是休息期。單克隆抗體（Rituximab 和 Obinutuzumab）也會與化療聯合使用。
以下是一些常用於治療慢性淋巴性白血病的化學療法：
- 氟達拉濱（Fludarabine），靜脈給藥；
- 苯達莫司汀 （Bendamustine），靜脈給藥；及
- 氯黴素（Chlorambucil），可以口服。
化療可能會降低白血球、血小板和紅血球的數量；因而可能導致感染和出血。 化療也會引起噁心、嘔吐、食慾不振、脫髮、粘膜炎和腹瀉或便秘等現象。
靶向治療（小分子抑制劑）(Target Therapies)
這些藥物療法是針對癌細胞的特定部分。在大多數情況下，靶向治療中的藥物是口服的。
Ibrutinib (Imbruvica®)
它是一種口服藥物，每天服用一次。它靶向並抑制 Bruton’s tyrosine kinase (BTK) (Bruton酪氨酸激酶 BTK 抑制劑)，從而抑制 B 細胞。
在治療慢性淋巴性白血病上，這種靶向治療藥物獲批准作為一線治療及用於治療復發或難治性的患者。它可以作為單藥使用，也可以與利妥昔單抗聯合使用。
慢性淋巴性白血病患者需持續服用Ibrutinib (Imbruvica®)，直到它不再起作用，或出現需要他們停止服用的副作用。
Ibrutinib (Imbruvica®)常見副作用是皮疹、稀便、疲勞、感染和關節疼痛。嚴重但不常見的副作用包括出血和心房顫動。
Ibrutinib (Imbruvica®)會增加出血風險，故不應與可能增加出血風險的藥物一起使用，包括阿司匹林和消炎藥。由於有出血風險，對於小手術，術前應停用Ibrutinib (Imbruvica®) 3天； 對於大手術，應在術前停藥 7 天。
Idelalisib (Zydelig®)
它是一種口服藥物治療，屬於一種激酶抑製劑，稱為磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)-delta (PI3K 的激酶抑制劑)（phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-delta (PI3K)。
它被批准與 Rituximab 合用以治療復發性的慢性淋巴性白血病。
屬復發性慢性淋巴性白血病的患者，需每天服用 Idelalisib 兩次，直到它不再起作用，或出現需要他們停止服用的副作用為止。
這種藥物最常見的副作用是疲勞、肝功能異常、稀便、胃灼熱和感染。肝功能異常這副作用的後果可能非常嚴重，故此必須在治療時便開始通過血液檢查來監測肝功能。
Idelalisib 可引起與腹瀉相關的免疫相關性結腸炎（免疫相關性炎症），通常在長期（以月為單位）接受治療後出現。由於沒有證據顯示 Idelalisib 會導致任何出血，故此它是可以與血液稀釋劑（抗凝血藥）一起服用。
Venetoclax (Venclexta®)
它是一種口服藥物，每天服用一次。它靶向 BCL2 蛋白，那是一種在慢性淋巴性白血病中過度表達的蛋白（BCL-2 抑制劑）。 它與 Obinutuzumab 聯合用於治療先前未曾接受過治療的慢性淋巴性白血病患者。這種治療組合允許患者在 12 個月後停止治療。它還可與 Rituximab 聯合應用於治療復發性的慢性淋巴性白血病。如果治療效果良好，這種治療組合允許患者在大約兩年後停止治療。
常見的副作用包括低血細胞計數、腹瀉、噁心和疲勞。它存有腫瘤溶解綜合症（tumour lysis syndrome ）的風險，但可以通過適當的監測來預防。
（四）面對不同的療法，我們該怎樣選擇？
一般的共識是只治療有症狀的患者。
治療的選擇取決於患者（patient) 和疾病 ( disease) 的因素。由於慢性淋巴性白血病通常屬老年人的疾病（診斷時的中位年齡為 70 歲），因此對患者健康狀況的評估和對其他醫療狀況的識別，可能會影響治療的選擇。
選擇治療方法的另一個重要因素是患者的基因突變風險狀況。例如，17號染色體短臂缺失（第17染色體短臂del17p），或TP53基因突變與不良預後和化療耐藥相關 （an unfavourable prognosis and resistance to chemotherapy）。因此，del17p 和 TP53 突變的存在與否是決定治療選擇時必須考慮的重要信息。當考慮到化療時，還需要檢測 IGHV 突變（IGHV 免疫全身重鏈）的狀態。
在進行了所有這些評估之後，患者會被分為以下的三個類別之一：
- “體質適合”類別 （FIT category）；
- “較老或體質不適合”類別 （OLDER OR LESS FIT category ); 或
- “高風險”類別 （HIGH-RISK category）。
| 體質適合類別—— The Fit Category | |
| 定義: |
65歲以下的慢性淋巴性白血病患者 沒有 Del(17p) or TP53 突變 |
| 治療: | Ibrutinib |
| Venetoclax 和Obinutuzumab 共同使用 | |
| Ibrutinib 和 Rituximab 共同使用 | |
| FCR (Fludarabine, Cyclophosphamide 和 Rituximab) | |
| RB (Rituximab 和 Bendamustine) | |
| 較老或體質不合適的類別—— The Older or Less Fit Category | |
| 定義： |
65歲以上的慢性淋巴性白血病患者，沒有Del(17p) or TP53 突變 老年人和有嚴重長期病患患者 (significant comorbidities) 被認為屬於“老年人或體質不適合”類別的病人 |
| 治療: | Venetoclax 和 obinutuzumab |
| Ibrutinib | |
| Obinutuzumab | |
| Rituximab | |
| Chlorambucil 和 Obinutuzumab 或 Rituximab | |
| RB (rituximab 和 bendamustine) | |
| 高風險類別—— The High-Risk Category | |
| 定義: | 所有具有 Del(17p) 或 TP53 突變的慢性淋巴性白血病患者患者，不分年齡 |
| 治療: | Ibrutinib |
| Venetoclax 和 Obinutuzumab | |
如果這些治療不合適，應考慮進行臨床試驗 （clinical trial）。 異體幹細胞移植 （Allogeneic stem cell transplantation）也可能是高風險患者群體的一個選擇，尤其是對於那些年齡較小（<65 歲）的患者。
幹細胞移植 （Stem Cell Transplantation ）
幹細胞移植是復發或難治性高危慢性淋巴性白血病患者的一個治療選擇。
幹細胞移植是需要一個與病人配對的捐贈者 （matching donor)（詳見急性白血病幹細胞移植部分）。與急性白血病不同，只有極少數的慢性淋巴性白血病患者會接受異體幹細胞移植。不過，對於具有 del(17p) 或 TP53 基因突變的高危患者，或接受多種治療後仍復發的患者，均可以考慮使用它。
移植前還需要考慮患者的年齡、一般健康狀況和器官功能。
長期跟進
慢性淋巴性白血病患者的治療效果可以有很大的差異。預期效果受多個因素影響，包括疾病階段、其他高危疾病的因素，以及患者的整體健康狀況等。
治療後，病情緩解 （ in remission ）並已完成治療的患者，仍需繼續接受醫生的定期檢查，從而對患者的健康和血細胞數目進行仔細的定期評估，以衡量治療的全面效果，以及識別疾病復發的跡象。
患者需要告知醫生他們注意到的任何變化，例如感染、淋巴結腫大、體重減輕等。隨著時間，評估的次數或可在醫生的指示下減小。
如果患者對治療反應不理想，醫生可能會建議另一種治療方法以繼續治療。
（於2021年12月定稿）
