白血病——慢性骨髓性白血病
资料提供/更新：邓凯琪医生
血液及血液肿瘤科医生
资料整理：何仕扬医生
郑裕诚先生
简介：
慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia (CML))是血癌的一种，详情可参考「血癌——概览」文章作为背景资料。在这篇文章中邓凯琪医生会为我们详细解释一下慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia (CML))的治疗方法。
（一）有关器官/系统
我们在「血癌 ——— 概览」一文中曾解释，血癌大致分为三类：
一、白血病 (Leukemia)
二、淋巴肿瘤 (Lymphoma)
三、多发性骨髓瘤 (Myeloma)
上述每一类血癌尚可细分为不同类别，而不同种类的血癌亦各有不同的成因，并各有不同的治疗方法。由於治疗方法不同，其副作用亦各异。
什麽是白血病？
白血病 (leukemia) 是血癌的一种，属血液和骨髓的癌症。
白血病可根据它们源自的幹细胞来分类:
- 「骨髓群系」造血幹细胞 (myeloid stem cells) : 如果没有突变，正常细胞应该慢慢成熟而变成红血球、白血球和血小板。但一旦发生突变，便会引致「骨髓细胞白血病」；及
- 「淋巴群系」造血幹细胞 (lymphoid stem cells) : 如果没有突变，正常细胞应该慢慢成熟而变成淋巴细胞 (lymphocytes)。但一旦发生突变，便会引致「淋巴细胞白血病」。
（註：请注意我们这裏说的是「淋巴群组造血幹细胞」类型的「白血病」(lymphoid stem cells—— leukemia) ，这跟「淋巴肿瘤」(lymphoma)是不同的，详情请参考「淋巴肿瘤」章节。）
白血病亦可根据它们的病发速度分类为：
-急性 (acute) 及
-慢性 (chronic)。
故此，共可分为以下四种主要的白血病：
- 急性骨髓性白血病 (Acute myeloid leukemia (AML))
- 急性淋巴性白血病 (Acute lymphoblastic leukemia (ALL))
- 慢性骨髓性白血病 (Chronic myeloid leukemia (CML))
- 慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia (CLL))
急性白血病发展得很快，如果没有适当的治疗，可以在很短时间之内严重恶化。顾名思义，慢性白血病的恶化速度则稍慢。
相比慢性白血病，在香港患上急性白血病的比例高很多，估计约有 70-80% 的白血病是属於急性的。
本篇文章主要讨论一种急性白血病：
—慢性骨髓性白血病 (Chronic Myeloid Leukemia (CML))
（二）成因
慢性骨髓性白血病的形成是由於两对染色体发生转位而导致基因突变的结果。
人体的第 9 对染色体与第22对染色体发生转位，使第9对染色体上的 ABL1 基因被接到第 22 对染色体的 BCR 基因上，形成一异常的 BCR-ABL1 融合基因 (费城染色体/ Philadelphia chromosome/ Ph+)。
这种融合基因会导致 BCR-ABL1 融合蛋白的产生，而这些异常的 tyrosine kinase 蛋白因失去正常的调控机转而变得表现过度，致使白血球异常增生，形成白血病。
阶段
慢性骨髓性白血病的病程分为三个阶段：
- 慢性期 —— 在慢性期，可於血液及骨髓中发现成熟血球，而不成熟的芽细胞 (leukemic blast) 只占少数；
- 加速期 —— 在加速期，白血球的数量已无法受到控制，且不成熟的芽细胞数量也增加了；及
- 急性期 —— 当病程进展到急性期时，情况会跟急性白血病近似，癌细胞会不断迅速增加；如果没有得到合适的治疗，很快会出现器官衰竭甚或死亡的情况。
大部分病人发病时属於慢性期，初期通常是无症状或是症状轻微。
（三）治疗
对於治疗慢性骨髓性白血病，标靶治疗是一革命性的发现，传统的化学治疗已不再是治疗这种癌症的唯一选择。
慢性骨髓性白血病的成因是异常的 tyrosine kinase 蛋白的过度表现所致，因此，相应的抑制剂 —— tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (酪胺酸激酶抑制剂)， 便被开发出来作为慢性骨髓性白血病的标靶治疗药物。这类药物会选择性地抑制由费城染色体所製造出来的异常 tyrosine kinase蛋白，进而抑制癌细胞的形成和生长。TKIs 大部分的副作用属较轻微的，且接受治疗的患者大都表现出有良好的耐受性。
用於慢性骨髓性白血病的 TKIs 有 Imatinib, Dasatinib, Nilotinib以及 Ponatinib。
1. Imatinib (Gliveec®)
Imatinib是第一代的 TKI 也是现在用於治疗慢性骨髓性白血病的第一线用药。经由抑制费城染色体所製造出的不正常的 tyrosine kinase，Imatinib 抑制了癌细胞的分化，但却不会导致细胞的凋亡，因此正常细胞较小受影响的。
Imatinib 的剂量在慢性骨髓性白血病为每日400mg。这个药物常见的副作用有噁心呕吐、腹泻、肌肉痠痛以及周边水肿。病患须定期接受抽血检查，因为骨髓抑制所造成的贫血、白血球及血小板低下是可能会发生的。
2. Dasatinib (Sprycel®)
Dasatinib 属於第二代 TKI，其效力是 Imatinib 的325倍。Dasatinib 的建议治疗剂量为100mg每日一次。它产生副作用与Imatinib 相似，其他副作用包括肺积水、长QT综合症及肠胃道出血等。使用此药的病人须定期作血液检测以及心电图的检查。
3. Nilotinib (Tasigna®)
Nilotinib 则是另一种第二代的 TKI，其效力是 Imatinib 的20倍。它的建议剂量是300mg每日两次，常见的副作用有白血球及血小板低下症、脂血上升、低血磷及高血糖。本身有高脂血症、糖尿病或高血压的病人或许不太合适使用。
4. Ponatinib (Iclusig®)
Ponatinib是一种第三代的 TKI，可用於第二线治疗慢性髓系白血病患者，及在BCR-ABL基因315位点苏氨酸-异亮氨酸突变（threonine-to-isoleucine mutation at position 315，T315I）的对第一、二代TKI有耐药性的患者。它的建议剂量因个别情况需要介乎15-45mg每日一次。常见不良反应为血小板减少、皮疹、皮肤乾燥、腹痛、高血压。少部分患者有机会出现严重动脉血栓事件包括心肌梗塞、中风、脑部大动脉狭窄、周边血管疾病。本身有高血脂、糖尿病、高血压或心血管疾病的病人或许不太合适使用。
追踪治疗反应及病情监测的演进
无论是第一代或是第二代TKI，病人的治疗情况追踪是非常重要的课题。
病人治疗的目的，首先就是要达到血液学上的反应 (hematological response)，包括白血球数目降低、血小板低下及贫血问题的改善等。接著是透过细胞染色体反应 (cytogenetic response)，来检视费城染色体有否消失。最後是分子基因反应(molecular response)，即是运用定量聚合酵素链锁反应 (RT-PCR) 的技术来侦测残留疾病 (residual disease)。这个方法敏感度高，即使白血病细胞减少到万分之一以下，它依然可以侦测到异常的 BCR-ABL1 融合基因，及检测到病人的BCR-ABL基因量的变化。
病人需要每三个月验血一次，以测量BCR ABL基因量的变化。患者对治疗的初始分子反应 ( initial molecular response) ，对於预测治疗结果和订定下一步的治疗方案，均具有重要的指标性作用。 病人的验血结果将会跟国际量表 (IS) 作出比较，并以百分比形式表达出来：
在早期分子反应中，BCR-ABL1 水平为 10% 或更低。
在细胞染色体完全反应 (CCyR)中，BCR-ABL1 水平为1%或更低。
在主要分子反应 (MMR) 中，BCR-ABL1 水平已降至 0.1%或更低。
在完全分子反应 (CMR) 中，qPCR 未发现具有 BCR-ABL1 基因的细胞。
除了要能达到这些治疗的目标之外，达到目标的时间点也是十分重要。以目前治疗準则，理想 (optimal) 的治疗反应是要能在3个月内达到完全的血液学变化 (complete hematological response, CHR)，第6个月达到细胞染色体完全反应 (complete cytogenetic response, CCyR)，第12个月达到主要分子基因反应 (major molecular response, MMR)。
| Time after start of treatment | ||||
| BCR ABL (IS) | 3个月 | 6个月 | 12个月 | 其他时间 |
| <10% | 安全 | 须紧密监测/危险 | ||
| <1% | 安全 | 须紧密监测/危险 | ||
| ≤0.1% | 安全 | |||
为甚麽病人需要在适当的时间内达成治疗目标?
在大型临床试验追踪的结果可以发现，若是病人能及早达到主要分子基因反应 (MMR)，病人的无事件存活率较高，可以达到持久且稳定的疾病缓解 (remission)，其病情很少有恶化的情况。只有 3% 的病人能在追踪期间失去细胞染色体完全反应 (CCyR) ，而其无事件存活率 (event free survival) 可达到95%之高。而BCR-ABL基因仅下降至1 ％ - 10% 的病人，无事件存活率各为86% 至56%，显然较低。
第一代及第二代 TKIs用法的区别
第一代的 TKI 对於治疗慢性骨髓性白血病有十分显著的效果。然而，若从另一个角度来看，依过去的文献分析，约有 5% 的慢性期病人对於第一代的 TKI 有抗药性表现；有 15％ 至 20% 的病人经长期治疗後亦会产生抗药性。由此可见，以第一代 TKI 来治疗这疾病仍然有进步的空间，於是就有第二代 TKIs 的研究。
目前最广泛使用的第二代 TKIs 为 Nilotinib 及 Dasatinib，在第一线的治疗上，与第一代相比，有更突出的效果。第二代的 TKIs 用於第一线治疗的反应优於属第一代的Imatinib，可以更快达到细胞染色体完全反应 (CCyR) 及主要分子基因反应 (MMR)，且能更深度的遏制白血病细胞的生长。此外有部分对 Imatinib 抗药性可被第二代的TKIs 所克服。
异体幹细胞移植
TKI 的发展确实改变了慢性骨髓性白血病的治疗方式。自1999年後已开始使用 Imatinib 治疗这个病, 病人需长期用药，而不需要接受风险性较高的幹细胞移植。不过，异体幹细胞移植仍适合某些少数族群，例如出现抗药性突变 T315I，或是进展到加速期或是急性期的病人；当然前设是病人的体能等条件也适合接受幹细胞移植。
可以停止 TKI 治疗吗？
慢性骨髓性白血病的 TKI 治疗是终生的。然而，在进行研究的前题下，若能符合严格规定的条件，也可为特定的病人停止 TKI 治疗。这些条件包括：病人属处於慢性期，并至少两年其深度的分子基因反应能一直保持稳定；那麽，这些病人便可被视作适合在密切的医学监督下，接受停用 TKI 治疗研究的候选者。
病人在尝试停用 TKI 之前，需要满足严格的标準。 如果分子反应丧失，应立即恢复 TKI治疗。
留意：
1.病人一定要按医生指示服用TKI，这包括：
・服食正确剂量；
・在指定时间服食药物；及
・不减少或增加服食剂量/次数。
2.病人千万不要因为害怕副作用而自行更改服食药物的剂量或次数。如果在治疗期间有任何副作用，应该寻求医生协助。
3.不按医生指示服食TKI 是导致治疗效果不理想的主要原因。
（於2022年1月定稿）
