主頁
癌症種類
白血病——慢性骨髓性白血病

白血病——慢性骨髓性白血病

資料提供/更新：鄧凱琪醫生
血液及血液腫瘤科醫生

資料整理：何仕揚醫生
鄭裕誠先生

Karen Tang.jpg

簡介：

慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia (CML))是血癌的一種，詳情可參考「血癌——概覽」文章作為背景資料。在這篇文章中鄧凱琪醫生會為我們詳細解釋一下慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia (CML))的治療方法。

（一）有關器官/系統
 （二）成因
 （三）治療

（一）有關器官/系統

我們在「血癌 ——— 概覽」一文中曾解釋，血癌大致分為三類：

一、白血病 (Leukemia)

二、淋巴腫瘤 (Lymphoma)

三、多發性骨髓瘤 (Myeloma)

上述每一類血癌尚可細分為不同類別，而不同種類的血癌亦各有不同的成因，並各有不同的治療方法。由於治療方法不同，其副作用亦各異。

什麼是白血病？

白血病 (leukemia) 是血癌的一種，屬血液和骨髓的癌症。

白血病可根據它們源自的幹細胞來分類:

「骨髓群系」造血幹細胞 (myeloid stem cells) : 如果沒有突變，正常細胞應該慢慢成熟而變成紅血球、白血球和血小板。但一旦發生突變，便會引致「骨髓細胞白血病」；及
「淋巴群系」造血幹細胞 (lymphoid stem cells) : 如果沒有突變，正常細胞應該慢慢成熟而變成淋巴細胞 (lymphocytes)。但一旦發生突變，便會引致「淋巴細胞白血病」。

（註：請注意我們這裏說的是「淋巴群組造血幹細胞」類型的「白血病」(lymphoid stem cells—— leukemia) ，這跟「淋巴腫瘤」(lymphoma)是不同的，詳情請參考「淋巴腫瘤」章節。）

白血病亦可根據它們的病發速度分類為：

-急性 (acute) 及
-慢性 (chronic)。

故此，共可分為以下四種主要的白血病：

急性骨髓性白血病 (Acute myeloid leukemia (AML))
急性淋巴性白血病 (Acute lymphoblastic leukemia (ALL))
慢性骨髓性白血病 (Chronic myeloid leukemia (CML))
慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia (CLL))

急性白血病發展得很快，如果沒有適當的治療，可以在很短時間之內嚴重惡化。顧名思義，慢性白血病的惡化速度則稍慢。

相比慢性白血病，在香港患上急性白血病的比例高很多，估計約有 70-80% 的白血病是屬於急性的。

本篇文章主要討論一種急性白血病：

—慢性骨髓性白血病 (Chronic Myeloid Leukemia (CML))

1305612583

（二）成因

慢性骨髓性白血病的形成是由於兩對染色體發生轉位而導致基因突變的結果。

人體的第 9 對染色體與第22對染色體發生轉位，使第9對染色體上的 ABL1 基因被接到第 22 對染色體的 BCR 基因上，形成一異常的 BCR-ABL1 融合基因 (費城染色體/ Philadelphia chromosome/ Ph+)。

這種融合基因會導致 BCR-ABL1 融合蛋白的產生，而這些異常的 tyrosine kinase 蛋白因失去正常的調控機轉而變得表現過度，致使白血球異常增生，形成白血病。

階段

慢性骨髓性白血病的病程分為三個階段：

慢性期 —— 在慢性期，可於血液及骨髓中發現成熟血球，而不成熟的芽細胞 (leukemic blast) 只佔少數；
加速期 —— 在加速期，白血球的數量已無法受到控制，且不成熟的芽細胞數量也增加了；及
急性期 —— 當病程進展到急性期時，情況會跟急性白血病近似，癌細胞會不斷迅速增加；如果沒有得到合適的治療，很快會出現器官衰竭甚或死亡的情況。

大部分病人發病時屬於慢性期，初期通常是無症狀或是症狀輕微。

150725585

（三）治療

對於治療慢性骨髓性白血病，標靶治療是一革命性的發現，傳統的化學治療已不再是治療這種癌症的唯一選擇。

慢性骨髓性白血病的成因是異常的 tyrosine kinase 蛋白的過度表現所致，因此，相應的抑制劑 —— tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (酪胺酸激酶抑制劑)，便被開發出來作為慢性骨髓性白血病的標靶治療藥物。這類藥物會選擇性地抑制由費城染色體所製造出來的異常 tyrosine kinase蛋白，進而抑制癌細胞的形成和生長。TKIs 大部分的副作用屬較輕微的，且接受治療的患者大都表現出有良好的耐受性。

用於慢性骨髓性白血病的 TKIs 有 Imatinib, Dasatinib, Nilotinib以及 Ponatinib。

1. Imatinib (Gliveec®)

Imatinib是第一代的 TKI 也是現在用於治療慢性骨髓性白血病的第一線用藥。經由抑制費城染色體所製造出的不正常的 tyrosine kinase，Imatinib 抑制了癌細胞的分化，但卻不會導致細胞的凋亡，因此正常細胞較小受影響的。

Imatinib 的劑量在慢性骨髓性白血病為每日400mg。這個藥物常見的副作用有噁心嘔吐、腹瀉、肌肉痠痛以及周邊水腫。病患須定期接受抽血檢查，因為骨髓抑制所造成的貧血、白血球及血小板低下是可能會發生的。

2. Dasatinib (Sprycel®)

Dasatinib 屬於第二代 TKI，其效力是 Imatinib 的325倍。Dasatinib 的建議治療劑量為100mg每日一次。它產生副作用與Imatinib 相似，其他副作用包括肺積水、長QT綜合症及腸胃道出血等。使用此藥的病人須定期作血液檢測以及心電圖的檢查。

3. Nilotinib (Tasigna®)

Nilotinib 則是另一種第二代的 TKI，其效力是 Imatinib 的20倍。它的建議劑量是300mg每日兩次，常見的副作用有白血球及血小板低下症、脂血上升、低血磷及高血糖。本身有高脂血症、糖尿病或高血壓的病人或許不太合適使用。

4. Ponatinib (Iclusig®)

Ponatinib是一種第三代的 TKI，可用於第二線治療慢性髓系白血病患者，及在BCR-ABL基因315位點蘇氨酸-異亮氨酸突變（threonine-to-isoleucine mutation at position 315，T315I）的對第一、二代TKI有耐藥性的患者。它的建議劑量因個別情況需要介乎15-45mg每日一次。常見不良反應為血小板減少、皮疹、皮膚乾燥、腹痛、高血壓。少部分患者有機會出現嚴重動脈血栓事件包括心肌梗塞、中風、腦部大動脈狹窄、周邊血管疾病。本身有高血脂、糖尿病、高血壓或心血管疾病的病人或許不太合適使用。

226522180

追蹤治療反應及病情監測的演進

無論是第一代或是第二代TKI，病人的治療情況追蹤是非常重要的課題。

病人治療的目的，首先就是要達到血液學上的反應 (hematological response)，包括白血球數目降低、血小板低下及貧血問題的改善等。接著是透過細胞染色體反應 (cytogenetic response)，來檢視費城染色體有否消失。最後是分子基因反應(molecular response)，即是運用定量聚合酵素鏈鎖反應 (RT-PCR) 的技術來偵測殘留疾病 (residual disease)。這個方法敏感度高，即使白血病細胞減少到萬分之一以下，它依然可以偵測到異常的 BCR-ABL1 融合基因，及檢測到病人的BCR-ABL基因量的變化。

病人需要每三個月驗血一次，以測量BCR ABL基因量的變化。患者對治療的初始分子反應 ( initial molecular response) ，對於預測治療結果和訂定下一步的治療方案，均具有重要的指標性作用。病人的驗血結果將會跟國際量表 (IS) 作出比較，並以百分比形式表達出來：

在早期分子反應中，BCR-ABL1 水平為 10% 或更低。
在細胞染色體完全反應 (CCyR)中，BCR-ABL1 水平為1%或更低。
在主要分子反應 (MMR) 中，BCR-ABL1 水平已降至 0.1%或更低。
在完全分子反應 (CMR) 中，qPCR 未發現具有 BCR-ABL1 基因的細胞。

除了要能達到這些治療的目標之外，達到目標的時間點也是十分重要。以目前治療準則，理想 (optimal) 的治療反應是要能在3個月內達到完全的血液學變化 (complete hematological response, CHR)，第6個月達到細胞染色體完全反應 (complete cytogenetic response, CCyR)，第12個月達到主要分子基因反應 (major molecular response, MMR)。

	Time after start of treatment
BCR ABL (IS)	3個月	6個月	12個月	其他時間
<10%	安全	須緊密監測/危險
<1%	安全		須緊密監測/危險
≤0.1%	安全

為甚麼病人需要在適當的時間內達成治療目標?

在大型臨床試驗追蹤的結果可以發現，若是病人能及早達到主要分子基因反應 (MMR)，病人的無事件存活率較高，可以達到持久且穩定的疾病緩解 (remission)，其病情很少有惡化的情況。只有 3% 的病人能在追蹤期間失去細胞染色體完全反應 (CCyR) ，而其無事件存活率 (event free survival) 可達到95%之高。而BCR-ABL基因僅下降至1 ％ - 10% 的病人，無事件存活率各為86% 至56%，顯然較低。

766847608

第一代及第二代 TKIs用法的區別

第一代的 TKI 對於治療慢性骨髓性白血病有十分顯著的效果。然而，若從另一個角度來看，依過去的文獻分析，約有 5% 的慢性期病人對於第一代的 TKI 有抗藥性表現；有 15％至 20% 的病人經長期治療後亦會產生抗藥性。由此可見，以第一代 TKI 來治療這疾病仍然有進步的空間，於是就有第二代 TKIs 的研究。

目前最廣泛使用的第二代 TKIs 為 Nilotinib 及 Dasatinib，在第一線的治療上，與第一代相比，有更突出的效果。第二代的 TKIs 用於第一線治療的反應優於屬第一代的Imatinib，可以更快達到細胞染色體完全反應 (CCyR) 及主要分子基因反應 (MMR)，且能更深度的遏制白血病細胞的生長。此外有部分對 Imatinib 抗藥性可被第二代的TKIs 所克服。

異體幹細胞移植

TKI 的發展確實改變了慢性骨髓性白血病的治療方式。自1999年後已開始使用 Imatinib 治療這個病, 病人需長期用藥，而不需要接受風險性較高的幹細胞移植。不過，異體幹細胞移植仍適合某些少數族群，例如出現抗藥性突變 T315I，或是進展到加速期或是急性期的病人；當然前設是病人的體能等條件也適合接受幹細胞移植。

305936864