資料提供/更新:鄧凱琪醫生
血液及血液腫瘤科醫生
資料整理:何仕揚醫生
鄭裕誠先生
簡介:
多發性骨髓瘤 (myeloma)是血癌的一種,詳情可參考「血癌——概覽」文章作為背景資料。在這篇文章中鄧凱琪醫生會為我們詳細解釋一下多發性骨髓瘤 (myeloma)的治療方法。
(一)有關器官/系統
(二)種類和成因
(三)病徵
(四)檢測方法
(五)治療
(六)治療後的跟進
我們在「血癌 ——— 概覽」一文中曾解釋,血癌大致分為三類:
一、白血病 ( Leukemia )
二、淋巴腫瘤 ( Lymphoma )
三、多發性骨髓瘤 ( Myeloma )
上述每一類血癌尚可細分為不同類別,而不同種類的血癌亦各有不同的成因,並各有不同的治療方法。由於治療方法不同,其副作用亦各異。
本篇文章主要討論:
—多發性骨髓瘤 (Myeloma)
骨髓瘤(多發性骨髓瘤)是一種漿細胞 (plasma cells) 癌。
B 淋巴細胞(B 細胞)(B lymphocytes (B cells)) 是一種存在於骨髓中的白細胞,通常可以發育成漿細胞。健康的漿細胞是免疫系統的一部分,可以製造稱為「抗體」的蛋白質,有助於抵抗感染。
骨髓瘤的形成,是由於在骨髓中的漿細胞發生了惡性變化,而這變化是由一種或多種基因突變所引起的。細胞增殖成許多惡性漿細胞,最終將骨髓中的健康白血球、紅血球和血小板排擠出去,干擾了它們的正常生產。有時,惡性漿細胞會在積累時產生異常蛋白質並形成澱粉樣蛋白 (amyloid ),這會損害腎臟或影響免疫系統的功能。
溶骨性病變 (Lytic bone lesions)在確診的骨髓瘤患者當中是很常見的,大多涉及多個骨部位;因此,術語「多發性骨髓瘤」 (multiple myeloma )就是用於描述這種疾病。
「多發性骨髓瘤」的種類或有可能發展到成為「多發性骨髓瘤」的疾病:
雖然惡性漿細胞最常於骨髓中出現,但它們亦可以像實體瘤一樣積聚在身體的任何部位,被稱為 「髓外漿細胞瘤」 (plasmacytomas)。它們最常見於骨骼、皮膚、肌肉或肺部。
如果惡性漿細胞形成單個腫瘤,就被稱為「單一漿細胞瘤」 (solitary plasmacytoma)。單一漿細胞瘤通常可以單獨通過放射治療治癒,但是它可能會復發,甚或及後發展成為骨髓瘤。
如果體內存在的是屬於多發性漿細胞瘤,其治療則需遵循骨髓瘤的治療方法。
術語「無症狀型骨髓瘤」是指一種生長緩慢的骨髓瘤,在診斷時並沒發現有 CRAB 症狀(見下文),所以這種類型的骨髓瘤可以監測而非即時需要治療。患者需要經常接受檢查,以監測是否有發展成為需要治療的骨髓瘤跡象。
然而,醫學界正在進行試驗,讓「無症狀型骨髓瘤」患者接受早期治療(即是不等到疾病發展成為骨髓瘤便開展治療),以驗證是否對病人更為有利。
意義不明單株伽瑪球蛋白症 (Monoclonal gammopathy of undetermined significance )(MGUS)
MGUS 症的患者,其漿細胞會在血液中分泌異常蛋白質,故可在血液檢查中被檢測出來。MGUS患者的異常蛋白水平較低,骨髓中的漿細胞數量較低(<10%),並沒有 CRAB 症狀。
MGUS 患者不屬於骨髓瘤或無症狀型骨髓瘤。 然而,由於 MGUS 可導致多發性骨髓瘤,並以每年約 1.5% 的速度發展,因此建議每 3-6 個月進行一次監測。
不明單株伽瑪變形症(MGUS),無症狀型骨髓瘤(Smouldering Myeloma)及多發性骨髓瘤(骨髓瘤):三者的關係是什麼?
MGUS 被認為是無症狀型骨髓瘤和骨髓瘤的前兆階段 (precursor stage )。 然而,許多 MGUS 的患者最終並無患上無症狀型骨髓瘤或骨髓瘤;故MGUS 未被歸類為惡性腫瘤,而無症狀型骨髓瘤和骨髓瘤則已被確認為癌症的一種形式。
在骨髓瘤的早期階段,在一些患者的身上,並不會出現疾病的跡象或症狀。有些病人得以在症狀出現之前就被發現,皆因平常的身體檢查也可以發現到其血液和/或尿液出現異常。
骨髓瘤常見的症狀是骨痛和疲勞。
醫生有時會使用首字母縮略詞“CRAB”來描述骨髓瘤的跡象。這些字母代表以下內容:
C - calcium elevation - 表示鈣升高(血液中鈣含量高)
R - renal failure - 指腎功能衰竭(腎臟功能不佳,可能是由於腎臟中單克隆蛋白的沉積所致)
A - anemia - 表示貧血(紅血球數量低)
B - bone abnormalities - 指骨骼異常(病變)
具有一項或多項 CRAB 的患者, 會被視為患有需要治療的骨髓瘤。那些沒有出現上述任何症狀的,會被歸類為患有無症狀型骨髓瘤;如前所述,是可以通過觀察等待 (watch and wait ) 的方法來進行監測。
骨髓瘤對骨骼的影響 (Myeloma effect on Bones)
骨骼是處於不斷重塑的過程,在骨骼的破壞和形成之間,就是透過骨髓去保持平衡。
骨髓瘤的出現會導致上述的過程失去平衡,致使骨質破壞大,新骨形成少。這可能會導致溶骨性病變 (lytic lesions) ,即是在骨骼中形成空洞。即使是簡單的活動或輕微的創傷,也有可能引致骨骼折斷。這種損傷最常見於背部、手臂或腿部,但也可能在任何骨骼中發生。 疼痛通常是持續的,並隨活動而加重。
大約 80% 的骨髓瘤患者會出現骨病變的情況,最常見於脊柱和骨盆,但也可能影響任何骨骼;而一般是不會在關節中出現的。
當骨破壞多於骨形成時,鈣會被釋放到血液中。如果水平變得過高,患者可能會出現高鈣血症(hypercalcemia)的症狀,其症狀包括意識模糊、血壓升高、噁心/嘔吐、便秘和過度口渴等。
骨髓瘤對骨髓的影響 (Myeloma effect on the Marrow)
當骨髓瘤細胞排擠正常的骨髓細胞時,紅血球數量或血紅蛋白濃度(haemoglobin concentration) 會因而減少,致使病人會出現貧血 ( anemia )的症狀。大約 75% 的骨髓瘤患者會出現這問題。貧血最常見的症狀包括疲勞、頭暈、氣短、面色蒼白。白血球和血小板的數量也可能會減少,分別導致反複感染和出血等症狀。
骨髓瘤細胞可產生大量異常蛋白(異常抗體蛋白/副蛋白),而這些蛋白質可能會沉積在腎臟中,對腎功能造成損害。患者可能會出現腎功能異常,及下肢腫脹、蛋白尿等症狀。如果能及時進行早期治療,對腎臟的損害有時可以逆轉。然而,在腎功能嚴重受損的病例中,患者可能需要接受腎透析 (dialysis)來控制病情。
異常抗體還會沉積在神經上,導致手腳麻木、刺痛、灼熱或疼痛等症狀,這種情況稱為「周圍神經病變」(peripheral neuropathy)。 這些症狀通常會影響患者的生活質量;而及時的早期治療可能可逆轉症狀。
骨髓瘤細胞還可能分泌一種稱為澱粉樣蛋白 (amyloid)的異常蛋白質,導致稱為「澱粉質沉澱症」(amyloid )的病症。澱粉樣蛋白可以沉積在心臟、腎臟、神經和胃腸道(包括舌頭)中,會影響器官的正常功能。當心臟一旦被澱粉樣蛋白浸潤 (infiltrated)時,問題最為嚴重。澱粉樣蛋白會影響心的輸出量和心臟的正常節律,故這類患者有發生心律失常和心源性猝死的風險。澱粉樣變性的其他症狀包括泡沫尿、手指和腿部麻木、慢性腹瀉和舌頭腫大。
以下三個主要發現,是診斷骨髓瘤的基礎:
(1) 檢測結果必須證實骨髓活檢樣本中存有超過 10% 的漿細胞(骨髓內的漿細胞>10%)。此外,病理學檢查亦可提供有關基因異常的資料,這是有助於預測預後及復發的風險。
(2) 出現超大量的異常蛋白(異常抗體蛋白/副蛋白),這些異常蛋白在實驗室測試中會被稱為單克隆蛋白。單克隆免疫球蛋白(monoclonal protein)可以是完整的單克隆免疫球蛋白,亦可以是血液和/或尿液中的免疫球蛋白輕鏈 (intact monoclonal immunoglobulins or immunoglobulin light chains)。
(3) 有證據顯示出現了合乎CRAB 標准定義的器官損傷 (end-organ damage )。
目的是尋找骨髓中漿細胞數量。 骨髓活檢從骨髓中取出一定量的血液以及骨的固體部分。 患者對於這個程序是清醒的,但醫生會在進行手術的身體部位給予局部麻醉藥物。 這通常是患者盆骨附近的區域。 治療期間和治療後均可進行血液和骨髓檢查。 重複測試以查看治療是否有效。
蛋白電泳分析 (Serum protein electrophoresis (SPEP)) 和尿液蛋白質電泳分析(urine protein electrophoresis UPEP))是對個別抗體進行識別和定量的測試;簡單來說,就是對血液和尿液樣本中的蛋白質進行分離,從而測量所有五種類型的免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、IgE 和 IgD)的定量。如果有過量的單克隆免疫球蛋白產生了,則會在實驗室測試結果中顯示為圖表上的尖峰(M 尖峰)。大多數未經治療的骨髓瘤患者在血清、尿液或兩者中均會有單克隆免疫球蛋白峰值。
輕鏈檢測可為上述的兩種蛋白質電泳測試( SPEP 和 UPEP )提供補充信息。它可以檢測到異常水平的游離輕鏈,這可能是漿細胞疾病的跡象。它還可以檢測 kappa 和 lambda 輕鏈產生比率的變化。
游離輕鏈進入血液並會在尿液中迅速排出體外;故可以在尿液中檢測到輕鏈。
全血細胞計數 complete blood cell count (CBC) 可用以測量血液中紅血球、白血球和血小板的數量;其結果可以顯示到骨髓中的骨髓瘤細胞影響正常血細胞的程度。
骨髓瘤對骨造成的破壞會引致鈣離開骨骼,有時會致使血液中的鈣水平升高;而高鈣水平會損害腎臟。為此,測量血鈣水平屬常規的檢測。
PET/CT 掃描儀(正電子掃描儀)是將 PET 和 CT 的技術結合在一台機器上。 PET-CT 掃描可以提供更詳細圖片,以顯示癌症在體內的位置,並可用以評估接受治療後的反應。
骨髓瘤患者的治療目標是減輕症狀、減緩疾病進展、延長緩解期和延長生存期,並同時保持生活質量。骨髓瘤治療的研究目標包括開發治癒性療法,及改善治療期間的生活質量。
無症狀型骨髓瘤
患上無症狀骨髓瘤的患者,是指他們在診斷時疾病屬很輕微,並且幾乎沒有疾病進展的證據。對這種患者而言,「觀察等待」(Watch and wait) 可能是一種合適的方法;等待期間需要接受醫生密切的觀察,直至發現病人開始出現疾病的跡象,便會適時作出治療。
骨髓瘤
有症狀的骨髓瘤患者需要接受治療。每個患者的治療方法是根據多種因素制訂的,包括:
-疾病的程度和特徵,例如染色體變化;
-病人是否同時有其他疾病,例如心臟或腎臟疾病、糖尿病或神經病變;及
-患者的年齡和整體身體狀況。
雖然骨髓瘤無法完全治愈,但新療法可提高患者的生活質素和存活率。在過去十年,隨著新型藥物的開發、不同藥物療法的組合和自體幹細胞移植的發展,醫學界在治療骨髓瘤方面已取得了顯著的進展。
骨髓瘤的初始治療通常包括靶向藥物和/或標準化療的組合。通常會結合兩種不同類別的靶向藥物與類固醇(dexamethasone 地塞米松)來進行治療;大多數骨髓瘤治療可以在門診進行。 香港目前主要有三類靶向藥物:
-蛋白酶體抑製劑 (proteasome inhibitors);
-免疫調節藥物 (immunomodulating drugs );和
-單克隆抗體 (monoclonal antibodies )。
Proteasome Inhibitors (PIs) 蛋白解體抑制劑 |
這些藥物是蛋白酶體功能阻斷體,可阻斷癌細胞中蛋白質的積累,從而導致癌細胞死亡。 |
Bortezomib (Velcade®) 硼替佐米 |
可用於初診骨髓瘤或復發性骨髓瘤患者 |
通常以皮下注射方式給藥 |
常見副作用:腸道不適、周圍神經病變、低血小板 |
Carfilzomib (Kyprolis®) 卡非佐米 |
復發或難治性骨髓瘤患者的治療 |
靜脈注射 |
常見副作用:需監測心腎毒性、發熱、輸液反應 |
Ixazomib (Ninlaro®) 伊沙佐米 |
已接受至少一種治療的骨髓瘤患者的治療 |
口服 |
常見副作用:胃腸道不適、皮疹、血小板減少、周圍神經病變 |
Immunomodulatory Drugs (IMiDs) 免疫調節劑 |
免疫調節藥物是以多種方式殺死骨髓瘤細胞。 這些藥物用以引發由免疫系統引導的癌症抑制反應。 |
Lenalidomide (Revlimid®) 來那度胺 |
新診斷或復發骨髓瘤的治療 |
口服 |
常見副作用:胃腸道不適、皮疹、血栓形成、白血球和血小板減少 |
Pomalidomide (Pomalyst®) 泊馬度胺 |
用以治療復發或難治性骨髓瘤患者(已曾使用來那度胺和蛋白酶體抑製劑) |
口服 |
常見副作用:胃腸道不適、感覺疲倦、白血球和血小板低、血栓形成 |
Thalidomide沙利度胺 |
新診斷骨髓瘤的治療 |
口服 |
常見副作用:胃腸道不適、周圍神經病變、血栓形成 |
Monoclonal antibody 單克隆抗體 |
屬於靶向癌細胞表面特定蛋白質(抗原)的免疫治療藥物。 一旦抗體找到並附著在其目標上,它就可令免疫系統破壞細胞。 |
Daratumumab (Darzalex®) 達雷木單抗 |
一種靜脈注射的單克隆抗體,靶向骨髓瘤細胞上的 CD38 表面蛋白 |
靜脈輸注 |
常見副作用:輸注反應、過敏 |
有時,當患者不能忍耐和接受靶向藥物的副作用時,醫生可能會給病人服用傳統的口服化療 (環磷酰胺)(cyclophosphamide),以作為治療的一部分。
治療骨髓瘤的常用藥物組合
在治療骨髓瘤時,醫生可能會使用兩至三種藥物的組合,並通常使用縮寫形式來描述藥物治療方案。 這裡有些例子:
RD: Lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
Pom/Dex: Pomalidomide (Pomalyst®), dexamethasone
VD: Bortezomib (Velcade®), dexamethasone
VTD: Bortezomib (Velcade®), Thalidomide, dexamethasone
VCD or CyBorD: Bortezomib (Velcade®), Cyclophosphamide (Cytoxan®), dexamethasone
VRD: bortezomib (Velcade®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
KCD: carfilzomib (Kyprolis®), Cyclophosphamide (Cytoxan®), dexamethasone
KRD: carfilzomib (Kyprolis®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
IRd: Ixazomide (Ninlaro®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
(如醫生同時使用daratumumab,通常會稱之為“Dara”。)
為預防骨髓瘤的骨出現併發症,醫生可能會同時開出稱為「抗骨流失藥物」(anti resorptive therapy ), 以預防骨髓瘤的骨併發症。選項包括:
-帕米膦酸Pamidronate (Aredia®)
- 唑来膦酸Zoledronic acid (Zometa®);和
- 地舒單抗Denusomab (Prolia)
它們的作用包括減少:
-高鈣血症 (hypercalcemia);
-病理性骨折 (pathological fracture); 和
-脊髓壓迫 (spinal cord compression)。
它們與用於治療骨質疏鬆症的藥物相同,但給藥頻率更高。使用帕米膦酸和唑來膦酸,是通過每個月的靜脈注射來給藥。而使用地舒單抗,則是每月通過皮下注射給藥。
顎骨壞死併發症 (Osteonecrosis of the jaw ) 是一種罕見但嚴重的疾病,可能會發生在一些接受「抗骨流失藥物」(anti resorptive therapy )的患者身上。
在開始使用抗吸收藥物治療之前,由經驗豐富的牙醫先進行牙科檢查是很重要的。在開始靜脈注射雙膦酸鹽治療 (intravenous bisphosphonate therapy )之前,應先完成需要骨骼癒合的牙科治療和手術,例如拔牙和種植牙。
患者應接保持良好口腔衛生,並應定期進行牙科檢查。一旦患者開始了雙膦酸鹽治療,若他們有需要接受牙科手術,應先諮詢醫生。與此同時,亦建議患者接受頻繁的臨床評估和非侵入性的牙科治療。一般建議患者在進行任何侵入性牙科手術前 6 個月停用這些藥物。 如果需要在停藥未足 6 個月之前進行緊急的侵入性牙科手術,牙醫可自行決定並在事後密切監測。
大劑量化療和自體幹細胞移植是骨髓瘤治療的重要組成部分。在患者使用藥物治療骨髓瘤取得良好反應後,醫生可以為合適的患者提供自體幹細胞移植。目前在香港,自體幹細胞移植可提供給65歲以下及病前健康狀況良好的患者。
醫生會先收集患者自身的幹細胞以用於幹細胞移植。幹細胞通常只於骨髓中存在,在採血時不會在骨髓以外的外周血中發現幹細胞。為此,醫生需要使用:
-一種叫做白血球生長激素(granulocyte stimulating factor )(GCSF)的生長因子;及
-一種叫做 Plerixafor (Mozobil®) 機轉造血幹細胞驅動劑的藥物。
上述二者是用來幫助「動員」幹細胞並將它們移動到外周血中,從而進行收集。「動員」幹細胞的意思是刺激它們從骨髓移動到血液中,以便收集足夠的細胞以用於自體移植。
接著下來,醫生會使用稱為「威克瘤錠」的高劑量化療( Melphalan)來對患者進行治療。給予大劑量化療的目的是要殺死體內剩餘的骨髓瘤細胞。化療後,醫生會將幹細胞通過靜脈輸注(類似輸血)注回到患者的血液中;目標是通過注入健康的幹細胞來恢復骨髓的正常生長,從而「拯救」骨髓免受高劑量化療影響。
自體幹細胞移植未必適合所有患者,也不能徹底治愈骨髓瘤;然而,病人一般對該程序的反應不錯,是目前有助緩解的護理標準。為此,患者應該先詳細跟自己的醫生討論並作風險評估。
在幹細胞移植之後,醫生仍要對病人進行持續監察,並同樣是通過用於監測骨髓瘤治療的標準測試來衡量,例如血液和尿蛋白水平測試、骨髓測試和正電子掃描。
病人在接受了治療 ( induction therapy ) 或幹細胞移植之後,仍需要接受維持治療 (maintenance therapy),藉以改善總體存活率 (overall survival rate)。
通常在使用維持治療這方法的期間,醫生會選擇給病人持續服用一種藥物,直到再無法通過該藥物來控制疾病。根據多項臨床試驗的結果,來那度胺 (Revlimid®) 是移植後的首選維持藥物;而來那度胺 (Lenalidomide)亦已被 FDA 批准用於骨髓瘤患者作為自體幹細胞移植後的維持治療。然而,這藥物的副作用會稍為增加發生繼發性癌症(development of a secondary cancer)的風險,尤其是病人在移植後接受含有melphalan的治療。
維持治療的另一種選擇是沙利度胺 (thalidomide),亦都是口服藥物,需要每天服用。
在骨髓瘤治療期間,應監測患者的治療反應,以及其他與疾病或其治療相關的症狀。 在維持治療階段亦應持續評估治療的反應。大多數用於診斷疾病的測試亦可用於監測對治療的反應。 這些可能包括:
-血液測試以測量血細胞數量(血液計數); 單克隆 (M) 蛋白、鈣和肌酐水平;和游離輕鏈水平;
-尿液檢測以檢測 M 蛋白的存在,或游離輕鏈檢測;
-有臨床指徵時,可重複 PET CT 掃描以評估對骨病變和漿細胞瘤的反應;及
-有臨床指徵時進行骨髓穿刺和活檢。
過去十年間,骨髓瘤治療取得很好的進展(包括了解骨髓瘤的基因特徵如何影響患者、預後以及開發新的骨髓瘤藥物等),這些都有助延長病人的生存期,並同時提高他們的生活質素。儘管骨髓瘤到目前仍然無法徹底治愈,但隨著毒性較低的靶向療法的出現,骨髓瘤在很多情況下都可被視作類似慢性疾病般醫治。
-定期接受血液科醫生複診——醫生會監測他們是否有復發的跡象,並且還能夠發現治療的任何副作用或其他任何醫療問題。
-記錄他們接受的治療——這將有助醫療團隊在治療結束後監測病人是否存在潛在的健康問題,並幫助醫生為病人制定個人化的跟進治療計劃。 記錄應包括以下:
・診斷; 化療或其他藥物的名稱和日期;
・放射治療、手術和移植資料;
・有關任何其他治療的資料;
・任何重大併發症的名稱和日期,以及針對這些併發症接受過的治療;
-定期進行癌症檢查——骨髓瘤與患急性白血病的風險增加有關,尤其是在接受某些化療藥物治療之後;
-遵循既定的健康準則。 需要考慮的一些一般步驟包括:
・保持健康的體重;
・戒煙;
・健康飲食;及
・保持適量活動。
(定稿於2021年12月)