多发性骨髓瘤

 

资料提供/更新：邓凯琪医生
                          血液及血液肿瘤科医生

 

资料整理：何仕扬医生
                  郑裕诚先生

 

 

简介：

多发性骨髓瘤 (myeloma)是血癌的一种，详情可参考「血癌——概览」文章作为背景资料。在这篇文章中邓凯琪医生会为我们详细解释一下多发性骨髓瘤 (myeloma)的治疗方法。

（一）有关器官/系统
（二）种类和成因
（三）病徵
（四）检测方法
（五）治疗
（六）治疗後的跟进

 

（一）有关器官/系统

什麽是血癌？

我们在「血癌 ———  概览」一文中曾解释，血癌大致分为三类：

一、白血病 ( Leukemia )

二、淋巴肿瘤 ( Lymphoma )

三、多发性骨髓瘤 ( Myeloma )

上述每一类血癌尚可细分为不同类别，而不同种类的血癌亦各有不同的成因，并各有不同的治疗方法。由於治疗方法不同，其副作用亦各异。

 

本篇文章主要讨论：

—多发性骨髓瘤 (Myeloma)

 

什麽是骨髓瘤 (myeloma)？

骨髓瘤（多发性骨髓瘤）是一种浆细胞 (plasma cells) 癌。

B 淋巴细胞（B 细胞）(B lymphocytes (B cells)) 是一种存在於骨髓中的白细胞，通常可以发育成浆细胞。健康的浆细胞是免疫系统的一部分，可以製造称为「抗体」的蛋白质，有助於抵抗感染。

骨髓瘤的形成，是由於在骨髓中的浆细胞发生了恶性变化，而这变化是由一种或多种基因突变所引起的。细胞增殖成许多恶性浆细胞，最终将骨髓中的健康白血球、红血球和血小板排挤出去，干扰了它们的正常生产。有时，恶性浆细胞会在积累时产生异常蛋白质并形成淀粉样蛋白 （amyloid ），这会损害肾脏或影响免疫系统的功能。

溶骨性病变 （Lytic bone lesions）在确诊的骨髓瘤患者当中是很常见的，大多涉及多个骨部位；因此，术语「多发性骨髓瘤」 （multiple myeloma ）就是用於描述这种疾病。

（二）种类和成因

「多发性骨髓瘤」的种类或有可能发展到成为「多发性骨髓瘤」的疾病：

髓外浆细胞瘤、单一浆细胞瘤 （plasmacytomas、solitary plasmacytoma ）

虽然恶性浆细胞最常於骨髓中出现，但它们亦可以像实体瘤一样积聚在身体的任何部位，被称为 「髓外浆细胞瘤」 （plasmacytomas）。它们最常见於骨骼、皮肤、肌肉或肺部。

如果恶性浆细胞形成单个肿瘤，就被称为「单一浆细胞瘤」 （solitary plasmacytoma）。单一浆细胞瘤通常可以单独通过放射治疗治癒，但是它可能会复发，甚或及後发展成为骨髓瘤。

 如果体内存在的是属於多发性浆细胞瘤，其治疗则需遵循骨髓瘤的治疗方法。

无症状型骨髓瘤（Smouldering Myeloma）

术语「无症状型骨髓瘤」是指一种生长缓慢的骨髓瘤，在诊断时并没发现有 CRAB 症状（见下文），所以这种类型的骨髓瘤可以监测而非即时需要治疗。患者需要经常接受检查，以监测是否有发展成为需要治疗的骨髓瘤迹象。

然而，医学界正在进行试验，让「无症状型骨髓瘤」患者接受早期治疗（即是不等到疾病发展成为骨髓瘤便开展治疗），以验證是否对病人更为有利。

意义不明单株伽玛球蛋白症 (Monoclonal gammopathy of undetermined significance ）（MGUS）

MGUS是什麽？

MGUS 症的患者，其浆细胞会在血液中分泌异常蛋白质，故可在血液检查中被检测出来。MGUS患者的异常蛋白水平较低，骨髓中的浆细胞数量较低（<10%），并没有 CRAB 症状。  

MGUS 患者不属於骨髓瘤或无症状型骨髓瘤。 然而，由於 MGUS 可导致多发性骨髓瘤，并以每年约 1.5% 的速度发展，因此建议每 3-6 个月进行一次监测。

不明单株伽玛变形症（MGUS），无症状型骨髓瘤（Smouldering Myeloma）及多发性骨髓瘤（骨髓瘤）：三者的关係是什麽？

MGUS 被认为是无症状型骨髓瘤和骨髓瘤的前兆阶段 （precursor stage ）。 然而，许多 MGUS 的患者最终并无患上无症状型骨髓瘤或骨髓瘤；故MGUS 未被归类为恶性肿瘤，而无症状型骨髓瘤和骨髓瘤则已被确认为癌症的一种形式。

 

（三）病徵

在骨髓瘤的早期阶段，在一些患者的身上，并不会出现疾病的迹象或症状。有些病人得以在症状出现之前就被发现，皆因平常的身体检查也可以发现到其血液和/或尿液出现异常。

骨髓瘤常见的症状是骨痛和疲劳。

医生有时会使用首字母缩略词“CRAB”来描述骨髓瘤的迹象。这些字母代表以下内容：

C - calcium elevation - 表示钙升高（血液中钙含量高）

R - renal failure -  指肾功能衰竭（肾脏功能不佳，可能是由於肾脏中单克隆蛋白的沉积所致）

A - anemia -  表示贫血（红血球数量低）

B - bone abnormalities - 指骨骼异常（病变）

具有一项或多项 CRAB 的患者, 会被视为患有需要治疗的骨髓瘤。那些没有出现上述任何症状的，会被归类为患有无症状型骨髓瘤；如前所述，是可以通过观察等待 （watch and wait ) 的方法来进行监测。

骨髓瘤对骨骼的影响 （Myeloma effect on Bones）

骨骼是处於不断重塑的过程，在骨骼的破坏和形成之间，就是透过骨髓去保持平衡。

骨髓瘤的出现会导致上述的过程失去平衡，致使骨质破坏大，新骨形成少。这可能会导致溶骨性病变 （lytic lesions) ，即是在骨骼中形成空洞。即使是简单的活动或轻微的创伤，也有可能引致骨骼折断。这种损伤最常见於背部、手臂或腿部，但也可能在任何骨骼中发生。 疼痛通常是持续的，并随活动而加重。

大约 80% 的骨髓瘤患者会出现骨病变的情况，最常见於脊柱和骨盆，但也可能影响任何骨骼；而一般是不会在关节中出现的。

当骨破坏多於骨形成时，钙会被释放到血液中。如果水平变得过高，患者可能会出现高钙血症（hypercalcemia）的症状，其症状包括意识模糊、血压升高、噁心/呕吐、便秘和过度口渴等。

骨髓瘤对骨髓的影响 （Myeloma effect on the Marrow）

当骨髓瘤细胞排挤正常的骨髓细胞时，红血球数量或血红蛋白浓度（haemoglobin  concentration) 会因而减少，致使病人会出现贫血 ( anemia )的症状。大约 75% 的骨髓瘤患者会出现这问题。贫血最常见的症状包括疲劳、头晕、气短、面色苍白。白血球和血小板的数量也可能会减少，分别导致反複感染和出血等症状。

骨髓瘤的其他複杂性

骨髓瘤细胞可产生大量异常蛋白（异常抗体蛋白/副蛋白），而这些蛋白质可能会沉积在肾脏中，对肾功能造成损害。患者可能会出现肾功能异常，及下肢肿胀、蛋白尿等症状。如果能及时进行早期治疗，对肾脏的损害有时可以逆转。然而，在肾功能严重受损的病例中，患者可能需要接受肾透析 （dialysis）来控制病情。

异常抗体还会沉积在神经上，导致手脚麻木、刺痛、灼热或疼痛等症状，这种情况称为「周围神经病变」（peripheral neuropathy）。 这些症状通常会影响患者的生活质量；而及时的早期治疗可能可逆转症状。

骨髓瘤细胞还可能分泌一种称为淀粉样蛋白 (amyloid)的异常蛋白质，导致称为「淀粉质沉淀症」（amyloid ）的病症。淀粉样蛋白可以沉积在心脏、肾脏、神经和胃肠道（包括舌头）中，会影响器官的正常功能。当心脏一旦被淀粉样蛋白浸润 （infiltrated）时，问题最为严重。淀粉样蛋白会影响心的输出量和心脏的正常节律，故这类患者有发生心律失常和心源性猝死的风险。淀粉样变性的其他症状包括泡沫尿、手指和腿部麻木、慢性腹泻和舌头肿大。

（四）检测方法

以下三个主要发现，是诊断骨髓瘤的基础：

(1) 检测结果必须證实骨髓活检样本中存有超过 10% 的浆细胞（骨髓内的浆细胞>10%）。此外，病理学检查亦可提供有关基因异常的资料，这是有助於预测预後及复发的风险。

(2) 出现超大量的异常蛋白（异常抗体蛋白/副蛋白），这些异常蛋白在实验室测试中会被称为单克隆蛋白。单克隆免疫球蛋白（monoclonal protein）可以是完整的单克隆免疫球蛋白，亦可以是血液和/或尿液中的免疫球蛋白轻链 （intact monoclonal immunoglobulins or immunoglobulin light chains)。

(3) 有證据显示出现了合乎CRAB 标准定义的器官损伤 （end-organ damage ）。

 

为骨髓瘤患者进行的测试

(1) 骨髓检查 (Bone marrow Exam)

目的是寻找骨髓中浆细胞数量。 骨髓活检从骨髓中取出一定量的血液以及骨的固体部分。 患者对於这个程序是清醒的，但医生会在进行手术的身体部位给予局部麻醉药物。 这通常是患者盆骨附近的区域。 治疗期间和治疗後均可进行血液和骨髓检查。 重複测试以查看治疗是否有效。

(2) 蛋白质电泳测试 (Protein Electrophoresis Tests)

蛋白电泳分析 (Serum protein electrophoresis （SPEP)) 和尿液蛋白质电泳分析（urine protein electrophoresis UPEP))是对个别抗体进行识别和定量的测试；简单来说，就是对血液和尿液样本中的蛋白质进行分离，从而测量所有五种类型的免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgE 和 IgD）的定量。如果有过量的单克隆免疫球蛋白产生了，则会在实验室测试结果中显示为图表上的尖峰（M 尖峰）。大多数未经治疗的骨髓瘤患者在血清、尿液或两者中均会有单克隆免疫球蛋白峰值。

(3) 轻鍊侦测 （Serum Free Light Chain (SFLC) Assay）

轻链检测可为上述的两种蛋白质电泳测试（ SPEP 和 UPEP )提供补充信息。它可以检测到异常水平的游离轻链，这可能是浆细胞疾病的迹象。它还可以检测 kappa 和 lambda 轻链产生比率的变化。

(4)尿检 (urine test)

游离轻链进入血液并会在尿液中迅速排出体外；故可以在尿液中检测到轻链。

(5)验血 (blood tests)

全血细胞计数 complete blood cell count (CBC) 可用以测量血液中红血球、白血球和血小板的数量；其结果可以显示到骨髓中的骨髓瘤细胞影响正常血细胞的程度。

骨髓瘤对骨造成的破坏会引致钙离开骨骼，有时会致使血液中的钙水平升高；而高钙水平会损害肾脏。为此，测量血钙水平属常规的检测。

(6)正电子扫描 （Positron emission tomography imaging and computed tomography (PET-CT) scan ）

PET/CT 扫描仪（正电子扫描仪）是将 PET 和 CT 的技术结合在一台机器上。 PET-CT 扫描可以提供更详细图片，以显示癌症在体内的位置，并可用以评估接受治疗後的反应。

（五）治疗

骨髓瘤的治疗选择

骨髓瘤患者的治疗目标是减轻症状、减缓疾病进展、延长缓解期和延长生存期，并同时保持生活质量。骨髓瘤治疗的研究目标包括开发治癒性疗法，及改善治疗期间的生活质量。

无症状型骨髓瘤

患上无症状骨髓瘤的患者，是指他们在诊断时疾病属很轻微，并且几乎没有疾病进展的證据。对这种患者而言，「观察等待」(Watch and wait) 可能是一种合适的方法；等待期间需要接受医生密切的观察，直至发现病人开始出现疾病的迹象，便会适时作出治疗。

骨髓瘤

有症状的骨髓瘤患者需要接受治疗。每个患者的治疗方法是根据多种因素制订的，包括：

-疾病的程度和特徵，例如染色体变化；
-病人是否同时有其他疾病，例如心脏或肾脏疾病、糖尿病或神经病变；及
-患者的年龄和整体身体状况。

虽然骨髓瘤无法完全治愈，但新疗法可提高患者的生活质素和存活率。在过去十年，随著新型药物的开发、不同药物疗法的组合和自体幹细胞移植的发展，医学界在治疗骨髓瘤方面已取得了显著的进展。

（一）药物治疗

治疗组合

骨髓瘤的初始治疗通常包括靶向药物和/或标準化疗的组合。通常会结合两种不同类别的靶向药物与类固醇（dexamethasone 地塞米松）来进行治疗；大多数骨髓瘤治疗可以在门诊进行。 香港目前主要有三类靶向药物：

-蛋白酶体抑製剂 （proteasome inhibitors）；
-免疫调节药物 (immunomodulating  drugs )；和
-单克隆抗体 (monoclonal antibodies )。

Proteasome Inhibitors (PIs) 蛋白解体抑制剂

这些药物是蛋白酶体功能阻断体，可阻断癌细胞中蛋白质的积累，从而导致癌细胞死亡。

Bortezomib (Velcade®) 硼替佐米

可用於初诊骨髓瘤或复发性骨髓瘤患者

通常以皮下注射方式给药

常见副作用：肠道不适、周围神经病变、低血小板

Carfilzomib (Kyprolis®) 卡非佐米

复发或难治性骨髓瘤患者的治疗

静脉注射

常见副作用：需监测心肾毒性、发热、输液反应

Ixazomib (Ninlaro®) 伊沙佐米

已接受至少一种治疗的骨髓瘤患者的治疗

口服

常见副作用：胃肠道不适、皮疹、血小板减少、周围神经病变

 

Immunomodulatory Drugs (IMiDs) 免疫调节剂

免疫调节药物是以多种方式杀死骨髓瘤细胞。 这些药物用以引发由免疫系统引导的癌症抑制反应。

Lenalidomide (Revlimid®) 来那度胺

新诊断或复发骨髓瘤的治疗

口服

常见副作用：胃肠道不适、皮疹、血栓形成、白血球和血小板减少

Pomalidomide (Pomalyst®) 泊马度胺

用以治疗复发或难治性骨髓瘤患者（已曾使用来那度胺和蛋白酶体抑製剂）

口服

常见副作用：胃肠道不适、感觉疲倦、白血球和血小板低、血栓形成

Thalidomide沙利度胺

新诊断骨髓瘤的治疗

口服

常见副作用：胃肠道不适、周围神经病变、血栓形成

 

Monoclonal antibody 单克隆抗体

属於靶向癌细胞表面特定蛋白质（抗原）的免疫治疗药物。 一旦抗体找到并附著在其目标上，它就可令免疫系统破坏细胞。

Daratumumab (Darzalex®) 达雷木单抗

一种静脉注射的单克隆抗体，靶向骨髓瘤细胞上的 CD38 表面蛋白

静脉输注

常见副作用：输注反应、过敏

有时，当患者不能忍耐和接受靶向药物的副作用时，医生可能会给病人服用传统的口服化疗 （环磷酰胺）（cyclophosphamide），以作为治疗的一部分。

治疗骨髓瘤的常用药物组合

在治疗骨髓瘤时，医生可能会使用两至三种药物的组合，并通常使用缩写形式来描述药物治疗方案。 这里有些例子：

RD: Lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
Pom/Dex: Pomalidomide (Pomalyst®), dexamethasone
VD: Bortezomib (Velcade®), dexamethasone
VTD: Bortezomib (Velcade®), Thalidomide, dexamethasone
VCD or CyBorD: Bortezomib (Velcade®), Cyclophosphamide (Cytoxan®), dexamethasone
VRD: bortezomib (Velcade®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
KCD: carfilzomib (Kyprolis®), Cyclophosphamide (Cytoxan®), dexamethasone
KRD: carfilzomib (Kyprolis®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
IRd: Ixazomide (Ninlaro®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone

（如医生同时使用daratumumab，通常会称之为“Dara”。）

辅助治疗 (Adjunctive therapy )

为预防骨髓瘤的骨出现併发症，医生可能会同时开出称为「抗骨流失药物」（anti resorptive therapy ）， 以预防骨髓瘤的骨併发症。选项包括：

－帕米膦酸Pamidronate (Aredia®)
- 唑来膦酸Zoledronic acid  (Zometa®)；和
- 地舒单抗Denusomab (Prolia)

它们的作用包括减少：

-高钙血症 （hypercalcemia）;
-病理性骨折 （pathological fracture); 和
-脊髓压迫 (spinal cord compression)。

它们与用於治疗骨质疏松症的药物相同，但给药频率更高。使用帕米膦酸和唑来膦酸，是通过每个月的静脉注射来给药。而使用地舒单抗，则是每月通过皮下注射给药。

颚骨坏死併发症 （Osteonecrosis of the jaw ） 是一种罕见但严重的疾病，可能会发生在一些接受「抗骨流失药物」（anti resorptive therapy )的患者身上。

在开始使用抗吸收药物治疗之前，由经验丰富的牙医先进行牙科检查是很重要的。在开始静脉注射双膦酸盐治疗 （intravenous bisphosphonate therapy ）之前，应先完成需要骨骼癒合的牙科治疗和手术，例如拔牙和种植牙。

患者应接保持良好口腔卫生，并应定期进行牙科检查。一旦患者开始了双膦酸盐治疗，若他们有需要接受牙科手术，应先谘询医生。与此同时，亦建议患者接受频繁的临床评估和非侵入性的牙科治疗。一般建议患者在进行任何侵入性牙科手术前 6 个月停用这些药物。 如果需要在停药未足 6 个月之前进行紧急的侵入性牙科手术，牙医可自行决定并在事後密切监测。

（二）幹细胞移植

自体幹细胞移植 (Autologous Stem Cell Transplant)

大剂量化疗和自体幹细胞移植是骨髓瘤治疗的重要组成部分。在患者使用药物治疗骨髓瘤取得良好反应後，医生可以为合适的患者提供自体幹细胞移植。目前在香港，自体幹细胞移植可提供给65岁以下及病前健康状况良好的患者。

自体幹细胞移植是如何进行的？

医生会先收集患者自身的幹细胞以用於幹细胞移植。幹细胞通常只於骨髓中存在，在采血时不会在骨髓以外的外周血中发现幹细胞。为此，医生需要使用：

-一种叫做白血球生长激素(granulocyte stimulating factor )（GCSF）的生长因子；及

-一种叫做 Plerixafor (Mozobil®) 机转造血幹细胞驱动剂的药物。

上述二者是用来帮助「动员」幹细胞并将它们移动到外周血中，从而进行收集。「动员」幹细胞的意思是刺激它们从骨髓移动到血液中，以便收集足够的细胞以用於自体移植。

接著下来，医生会使用称为「威克瘤锭」的高剂量化疗（ Melphalan）来对患者进行治疗。给予大剂量化疗的目的是要杀死体内剩馀的骨髓瘤细胞。化疗後，医生会将幹细胞通过静脉输注（类似输血）注回到患者的血液中；目标是通过注入健康的幹细胞来恢复骨髓的正常生长，从而「拯救」骨髓免受高剂量化疗影响。

自体幹细胞移植未必适合所有患者，也不能彻底治愈骨髓瘤；然而，病人一般对该程序的反应不错，是目前有助缓解的护理标準。为此，患者应该先详细跟自己的医生讨论并作风险评估。

在幹细胞移植之後，医生仍要对病人进行持续监察，并同样是通过用於监测骨髓瘤治疗的标準测试来衡量，例如血液和尿蛋白水平测试、骨髓测试和正电子扫描。

（六）治疗後的跟进

维持治疗 （maintenance therapy )

病人在接受了治疗 ( induction therapy ) 或幹细胞移植之後，仍需要接受维持治疗 (maintenance therapy），藉以改善总体存活率 （overall survival rate）。

通常在使用维持治疗这方法的期间，医生会选择给病人持续服用一种药物，直到再无法通过该药物来控制疾病。根据多项临床试验的结果，来那度胺 (Revlimid®) 是移植後的首选维持药物；而来那度胺 （Lenalidomide）亦已被 FDA 批准用於骨髓瘤患者作为自体幹细胞移植後的维持治疗。然而，这药物的副作用会稍为增加发生继发性癌症（development of a secondary cancer）的风险，尤其是病人在移植後接受含有melphalan的治疗。

维持治疗的另一种选择是沙利度胺 （thalidomide），亦都是口服药物，需要每天服用。

测量治疗反应 （Measuring treatment response）

在骨髓瘤治疗期间，应监测患者的治疗反应，以及其他与疾病或其治疗相关的症状。 在维持治疗阶段亦应持续评估治疗的反应。大多数用於诊断疾病的测试亦可用於监测对治疗的反应。 这些可能包括：

-血液测试以测量血细胞数量（血液计数）； 单克隆 (M) 蛋白、钙和肌酐水平；和游离轻链水平；

-尿液检测以检测 M 蛋白的存在，或游离轻链检测；

-有临床指徵时，可重複 PET CT 扫描以评估对骨病变和浆细胞瘤的反应；及

-有临床指徵时进行骨髓穿刺和活检。

後续护理 （Follow up care）

过去十年间，骨髓瘤治疗取得很好的进展（包括了解骨髓瘤的基因特徵如何影响患者、预後以及开发新的骨髓瘤药物等），这些都有助延长病人的生存期，并同时提高他们的生活质素。儘管骨髓瘤到目前仍然无法彻底治愈，但随著毒性较低的靶向疗法的出现，骨髓瘤在很多情况下都可被视作类似慢性疾病般医治。

建议骨髓瘤患者：

-定期接受血液科医生複诊——医生会监测他们是否有复发的迹象，并且还能够发现治疗的任何副作用或其他任何医疗问题。

-记录他们接受的治疗——这将有助医疗团队在治疗结束後监测病人是否存在潜在的健康问题，并帮助医生为病人制定个人化的跟进治疗计划。 记录应包括以下：

・诊断； 化疗或其他药物的名称和日期；

・放射治疗、手术和移植资料；

・有关任何其他治疗的资料；

・任何重大併发症的名称和日期，以及针对这些併发症接受过的治疗；

-定期进行癌症检查——骨髓瘤与患急性白血病的风险增加有关，尤其是在接受某些化疗药物治疗之後；

-遵循既定的健康準则。 需要考虑的一些一般步骤包括：

・保持健康的体重；

・戒烟；

・健康饮食；及

・保持适量活动。

（定稿於2021年12月）