多發性骨髓瘤

 

資料提供/更新：鄧凱琪醫生
                          血液及血液腫瘤科醫生

 

資料整理：何仕揚醫生
                  鄭裕誠先生

 

 

簡介：

多發性骨髓瘤 (myeloma)是血癌的一種，詳情可參考「血癌——概覽」文章作為背景資料。在這篇文章中鄧凱琪醫生會為我們詳細解釋一下多發性骨髓瘤 (myeloma)的治療方法。

（一）有關器官/系統
（二）種類和成因
（三）病徵
（四）檢測方法
（五）治療
（六）治療後的跟進

 

（一）有關器官/系統

什麼是血癌？

我們在「血癌 ———  概覽」一文中曾解釋，血癌大致分為三類：

一、白血病 ( Leukemia )

二、淋巴腫瘤 ( Lymphoma )

三、多發性骨髓瘤 ( Myeloma )

上述每一類血癌尚可細分為不同類別，而不同種類的血癌亦各有不同的成因，並各有不同的治療方法。由於治療方法不同，其副作用亦各異。

 

本篇文章主要討論：

—多發性骨髓瘤 (Myeloma)

 

什麼是骨髓瘤 (myeloma)？

骨髓瘤（多發性骨髓瘤）是一種漿細胞 (plasma cells) 癌。

B 淋巴細胞（B 細胞）(B lymphocytes (B cells)) 是一種存在於骨髓中的白細胞，通常可以發育成漿細胞。健康的漿細胞是免疫系統的一部分，可以製造稱為「抗體」的蛋白質，有助於抵抗感染。

骨髓瘤的形成，是由於在骨髓中的漿細胞發生了惡性變化，而這變化是由一種或多種基因突變所引起的。細胞增殖成許多惡性漿細胞，最終將骨髓中的健康白血球、紅血球和血小板排擠出去，干擾了它們的正常生產。有時，惡性漿細胞會在積累時產生異常蛋白質並形成澱粉樣蛋白 （amyloid ），這會損害腎臟或影響免疫系統的功能。

溶骨性病變 （Lytic bone lesions）在確診的骨髓瘤患者當中是很常見的，大多涉及多個骨部位；因此，術語「多發性骨髓瘤」 （multiple myeloma ）就是用於描述這種疾病。

（二）種類和成因

「多發性骨髓瘤」的種類或有可能發展到成為「多發性骨髓瘤」的疾病：

髓外漿細胞瘤、單一漿細胞瘤 （plasmacytomas、solitary plasmacytoma ）

雖然惡性漿細胞最常於骨髓中出現，但它們亦可以像實體瘤一樣積聚在身體的任何部位，被稱為 「髓外漿細胞瘤」 （plasmacytomas）。它們最常見於骨骼、皮膚、肌肉或肺部。

如果惡性漿細胞形成單個腫瘤，就被稱為「單一漿細胞瘤」 （solitary plasmacytoma）。單一漿細胞瘤通常可以單獨通過放射治療治癒，但是它可能會復發，甚或及後發展成為骨髓瘤。

 如果體內存在的是屬於多發性漿細胞瘤，其治療則需遵循骨髓瘤的治療方法。

無症狀型骨髓瘤（Smouldering Myeloma）

術語「無症狀型骨髓瘤」是指一種生長緩慢的骨髓瘤，在診斷時並沒發現有 CRAB 症狀（見下文），所以這種類型的骨髓瘤可以監測而非即時需要治療。患者需要經常接受檢查，以監測是否有發展成為需要治療的骨髓瘤跡象。

然而，醫學界正在進行試驗，讓「無症狀型骨髓瘤」患者接受早期治療（即是不等到疾病發展成為骨髓瘤便開展治療），以驗證是否對病人更為有利。

意義不明單株伽瑪球蛋白症 (Monoclonal gammopathy of undetermined significance ）（MGUS）

MGUS是什麼？

MGUS 症的患者，其漿細胞會在血液中分泌異常蛋白質，故可在血液檢查中被檢測出來。MGUS患者的異常蛋白水平較低，骨髓中的漿細胞數量較低（<10%），並沒有 CRAB 症狀。  

MGUS 患者不屬於骨髓瘤或無症狀型骨髓瘤。 然而，由於 MGUS 可導致多發性骨髓瘤，並以每年約 1.5% 的速度發展，因此建議每 3-6 個月進行一次監測。

不明單株伽瑪變形症（MGUS），無症狀型骨髓瘤（Smouldering Myeloma）及多發性骨髓瘤（骨髓瘤）：三者的關係是什麼？

MGUS 被認為是無症狀型骨髓瘤和骨髓瘤的前兆階段 （precursor stage ）。 然而，許多 MGUS 的患者最終並無患上無症狀型骨髓瘤或骨髓瘤；故MGUS 未被歸類為惡性腫瘤，而無症狀型骨髓瘤和骨髓瘤則已被確認為癌症的一種形式。

 

（三）病徵

在骨髓瘤的早期階段，在一些患者的身上，並不會出現疾病的跡象或症狀。有些病人得以在症狀出現之前就被發現，皆因平常的身體檢查也可以發現到其血液和/或尿液出現異常。

骨髓瘤常見的症狀是骨痛和疲勞。

醫生有時會使用首字母縮略詞“CRAB”來描述骨髓瘤的跡象。這些字母代表以下內容：

C - calcium elevation - 表示鈣升高（血液中鈣含量高）

R - renal failure -  指腎功能衰竭（腎臟功能不佳，可能是由於腎臟中單克隆蛋白的沉積所致）

A - anemia -  表示貧血（紅血球數量低）

B - bone abnormalities - 指骨骼異常（病變）

具有一項或多項 CRAB 的患者, 會被視為患有需要治療的骨髓瘤。那些沒有出現上述任何症狀的，會被歸類為患有無症狀型骨髓瘤；如前所述，是可以通過觀察等待 （watch and wait ) 的方法來進行監測。

骨髓瘤對骨骼的影響 （Myeloma effect on Bones）

骨骼是處於不斷重塑的過程，在骨骼的破壞和形成之間，就是透過骨髓去保持平衡。

骨髓瘤的出現會導致上述的過程失去平衡，致使骨質破壞大，新骨形成少。這可能會導致溶骨性病變 （lytic lesions) ，即是在骨骼中形成空洞。即使是簡單的活動或輕微的創傷，也有可能引致骨骼折斷。這種損傷最常見於背部、手臂或腿部，但也可能在任何骨骼中發生。 疼痛通常是持續的，並隨活動而加重。

大約 80% 的骨髓瘤患者會出現骨病變的情況，最常見於脊柱和骨盆，但也可能影響任何骨骼；而一般是不會在關節中出現的。

當骨破壞多於骨形成時，鈣會被釋放到血液中。如果水平變得過高，患者可能會出現高鈣血症（hypercalcemia）的症狀，其症狀包括意識模糊、血壓升高、噁心/嘔吐、便秘和過度口渴等。

骨髓瘤對骨髓的影響 （Myeloma effect on the Marrow）

當骨髓瘤細胞排擠正常的骨髓細胞時，紅血球數量或血紅蛋白濃度（haemoglobin  concentration) 會因而減少，致使病人會出現貧血 ( anemia )的症狀。大約 75% 的骨髓瘤患者會出現這問題。貧血最常見的症狀包括疲勞、頭暈、氣短、面色蒼白。白血球和血小板的數量也可能會減少，分別導致反複感染和出血等症狀。

骨髓瘤的其他複雜性

骨髓瘤細胞可產生大量異常蛋白（異常抗體蛋白/副蛋白），而這些蛋白質可能會沉積在腎臟中，對腎功能造成損害。患者可能會出現腎功能異常，及下肢腫脹、蛋白尿等症狀。如果能及時進行早期治療，對腎臟的損害有時可以逆轉。然而，在腎功能嚴重受損的病例中，患者可能需要接受腎透析 （dialysis）來控制病情。

異常抗體還會沉積在神經上，導致手腳麻木、刺痛、灼熱或疼痛等症狀，這種情況稱為「周圍神經病變」（peripheral neuropathy）。 這些症狀通常會影響患者的生活質量；而及時的早期治療可能可逆轉症狀。

骨髓瘤細胞還可能分泌一種稱為澱粉樣蛋白 (amyloid)的異常蛋白質，導致稱為「澱粉質沉澱症」（amyloid ）的病症。澱粉樣蛋白可以沉積在心臟、腎臟、神經和胃腸道（包括舌頭）中，會影響器官的正常功能。當心臟一旦被澱粉樣蛋白浸潤 （infiltrated）時，問題最為嚴重。澱粉樣蛋白會影響心的輸出量和心臟的正常節律，故這類患者有發生心律失常和心源性猝死的風險。澱粉樣變性的其他症狀包括泡沫尿、手指和腿部麻木、慢性腹瀉和舌頭腫大。

（四）檢測方法

以下三個主要發現，是診斷骨髓瘤的基礎：

(1) 檢測結果必須證實骨髓活檢樣本中存有超過 10% 的漿細胞（骨髓內的漿細胞>10%）。此外，病理學檢查亦可提供有關基因異常的資料，這是有助於預測預後及復發的風險。

(2) 出現超大量的異常蛋白（異常抗體蛋白/副蛋白），這些異常蛋白在實驗室測試中會被稱為單克隆蛋白。單克隆免疫球蛋白（monoclonal protein）可以是完整的單克隆免疫球蛋白，亦可以是血液和/或尿液中的免疫球蛋白輕鏈 （intact monoclonal immunoglobulins or immunoglobulin light chains)。

(3) 有證據顯示出現了合乎CRAB 標准定義的器官損傷 （end-organ damage ）。

 

為骨髓瘤患者進行的測試

(1) 骨髓檢查 (Bone marrow Exam)

目的是尋找骨髓中漿細胞數量。 骨髓活檢從骨髓中取出一定量的血液以及骨的固體部分。 患者對於這個程序是清醒的，但醫生會在進行手術的身體部位給予局部麻醉藥物。 這通常是患者盆骨附近的區域。 治療期間和治療後均可進行血液和骨髓檢查。 重複測試以查看治療是否有效。

(2) 蛋白質電泳測試 (Protein Electrophoresis Tests)

蛋白電泳分析 (Serum protein electrophoresis （SPEP)) 和尿液蛋白質電泳分析（urine protein electrophoresis UPEP))是對個別抗體進行識別和定量的測試；簡單來說，就是對血液和尿液樣本中的蛋白質進行分離，從而測量所有五種類型的免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgE 和 IgD）的定量。如果有過量的單克隆免疫球蛋白產生了，則會在實驗室測試結果中顯示為圖表上的尖峰（M 尖峰）。大多數未經治療的骨髓瘤患者在血清、尿液或兩者中均會有單克隆免疫球蛋白峰值。

(3) 輕鍊偵測 （Serum Free Light Chain (SFLC) Assay）

輕鏈檢測可為上述的兩種蛋白質電泳測試（ SPEP 和 UPEP )提供補充信息。它可以檢測到異常水平的游離輕鏈，這可能是漿細胞疾病的跡象。它還可以檢測 kappa 和 lambda 輕鏈產生比率的變化。

(4)尿檢 (urine test)

游離輕鏈進入血液並會在尿液中迅速排出體外；故可以在尿液中檢測到輕鏈。

(5)驗血 (blood tests)

全血細胞計數 complete blood cell count (CBC) 可用以測量血液中紅血球、白血球和血小板的數量；其結果可以顯示到骨髓中的骨髓瘤細胞影響正常血細胞的程度。

骨髓瘤對骨造成的破壞會引致鈣離開骨骼，有時會致使血液中的鈣水平升高；而高鈣水平會損害腎臟。為此，測量血鈣水平屬常規的檢測。

(6)正電子掃描 （Positron emission tomography imaging and computed tomography (PET-CT) scan ）

PET/CT 掃描儀（正電子掃描儀）是將 PET 和 CT 的技術結合在一台機器上。 PET-CT 掃描可以提供更詳細圖片，以顯示癌症在體內的位置，並可用以評估接受治療後的反應。

（五）治療

骨髓瘤的治療選擇

骨髓瘤患者的治療目標是減輕症狀、減緩疾病進展、延長緩解期和延長生存期，並同時保持生活質量。骨髓瘤治療的研究目標包括開發治癒性療法，及改善治療期間的生活質量。

無症狀型骨髓瘤

患上無症狀骨髓瘤的患者，是指他們在診斷時疾病屬很輕微，並且幾乎沒有疾病進展的證據。對這種患者而言，「觀察等待」(Watch and wait) 可能是一種合適的方法；等待期間需要接受醫生密切的觀察，直至發現病人開始出現疾病的跡象，便會適時作出治療。

骨髓瘤

有症狀的骨髓瘤患者需要接受治療。每個患者的治療方法是根據多種因素制訂的，包括：

-疾病的程度和特徵，例如染色體變化；
-病人是否同時有其他疾病，例如心臟或腎臟疾病、糖尿病或神經病變；及
-患者的年齡和整體身體狀況。

雖然骨髓瘤無法完全治愈，但新療法可提高患者的生活質素和存活率。在過去十年，隨著新型藥物的開發、不同藥物療法的組合和自體幹細胞移植的發展，醫學界在治療骨髓瘤方面已取得了顯著的進展。

（一）藥物治療

治療組合

骨髓瘤的初始治療通常包括靶向藥物和/或標準化療的組合。通常會結合兩種不同類別的靶向藥物與類固醇（dexamethasone 地塞米松）來進行治療；大多數骨髓瘤治療可以在門診進行。 香港目前主要有三類靶向藥物：

-蛋白酶體抑製劑 （proteasome inhibitors）；
-免疫調節藥物 (immunomodulating  drugs )；和
-單克隆抗體 (monoclonal antibodies )。

Proteasome Inhibitors (PIs) 蛋白解體抑制劑

這些藥物是蛋白酶體功能阻斷體，可阻斷癌細胞中蛋白質的積累，從而導致癌細胞死亡。

Bortezomib (Velcade®) 硼替佐米

可用於初診骨髓瘤或復發性骨髓瘤患者

通常以皮下注射方式給藥

常見副作用：腸道不適、周圍神經病變、低血小板

Carfilzomib (Kyprolis®) 卡非佐米

復發或難治性骨髓瘤患者的治療

靜脈注射

常見副作用：需監測心腎毒性、發熱、輸液反應

Ixazomib (Ninlaro®) 伊沙佐米

已接受至少一種治療的骨髓瘤患者的治療

口服

常見副作用：胃腸道不適、皮疹、血小板減少、周圍神經病變

 

Immunomodulatory Drugs (IMiDs) 免疫調節劑

免疫調節藥物是以多種方式殺死骨髓瘤細胞。 這些藥物用以引發由免疫系統引導的癌症抑制反應。

Lenalidomide (Revlimid®) 來那度胺

新診斷或復發骨髓瘤的治療

口服

常見副作用：胃腸道不適、皮疹、血栓形成、白血球和血小板減少

Pomalidomide (Pomalyst®) 泊馬度胺

用以治療復發或難治性骨髓瘤患者（已曾使用來那度胺和蛋白酶體抑製劑）

口服

常見副作用：胃腸道不適、感覺疲倦、白血球和血小板低、血栓形成

Thalidomide沙利度胺

新診斷骨髓瘤的治療

口服

常見副作用：胃腸道不適、周圍神經病變、血栓形成

 

Monoclonal antibody 單克隆抗體

屬於靶向癌細胞表面特定蛋白質（抗原）的免疫治療藥物。 一旦抗體找到並附著在其目標上，它就可令免疫系統破壞細胞。

Daratumumab (Darzalex®) 達雷木單抗

一種靜脈注射的單克隆抗體，靶向骨髓瘤細胞上的 CD38 表面蛋白

靜脈輸注

常見副作用：輸注反應、過敏

有時，當患者不能忍耐和接受靶向藥物的副作用時，醫生可能會給病人服用傳統的口服化療 （環磷酰胺）（cyclophosphamide），以作為治療的一部分。

治療骨髓瘤的常用藥物組合

在治療骨髓瘤時，醫生可能會使用兩至三種藥物的組合，並通常使用縮寫形式來描述藥物治療方案。 這裡有些例子：

RD: Lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
Pom/Dex: Pomalidomide (Pomalyst®), dexamethasone
VD: Bortezomib (Velcade®), dexamethasone
VTD: Bortezomib (Velcade®), Thalidomide, dexamethasone
VCD or CyBorD: Bortezomib (Velcade®), Cyclophosphamide (Cytoxan®), dexamethasone
VRD: bortezomib (Velcade®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
KCD: carfilzomib (Kyprolis®), Cyclophosphamide (Cytoxan®), dexamethasone
KRD: carfilzomib (Kyprolis®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone
IRd: Ixazomide (Ninlaro®), lenalidomide (Revlimid®), dexamethasone

（如醫生同時使用daratumumab，通常會稱之為“Dara”。）

輔助治療 (Adjunctive therapy )

為預防骨髓瘤的骨出現併發症，醫生可能會同時開出稱為「抗骨流失藥物」（anti resorptive therapy ）， 以預防骨髓瘤的骨併發症。選項包括：

－帕米膦酸Pamidronate (Aredia®)
- 唑来膦酸Zoledronic acid  (Zometa®)；和
- 地舒單抗Denusomab (Prolia)

它們的作用包括減少：

-高鈣血症 （hypercalcemia）;
-病理性骨折 （pathological fracture); 和
-脊髓壓迫 (spinal cord compression)。

它們與用於治療骨質疏鬆症的藥物相同，但給藥頻率更高。使用帕米膦酸和唑來膦酸，是通過每個月的靜脈注射來給藥。而使用地舒單抗，則是每月通過皮下注射給藥。

顎骨壞死併發症 （Osteonecrosis of the jaw ） 是一種罕見但嚴重的疾病，可能會發生在一些接受「抗骨流失藥物」（anti resorptive therapy )的患者身上。

在開始使用抗吸收藥物治療之前，由經驗豐富的牙醫先進行牙科檢查是很重要的。在開始靜脈注射雙膦酸鹽治療 （intravenous bisphosphonate therapy ）之前，應先完成需要骨骼癒合的牙科治療和手術，例如拔牙和種植牙。

患者應接保持良好口腔衛生，並應定期進行牙科檢查。一旦患者開始了雙膦酸鹽治療，若他們有需要接受牙科手術，應先諮詢醫生。與此同時，亦建議患者接受頻繁的臨床評估和非侵入性的牙科治療。一般建議患者在進行任何侵入性牙科手術前 6 個月停用這些藥物。 如果需要在停藥未足 6 個月之前進行緊急的侵入性牙科手術，牙醫可自行決定並在事後密切監測。

（二）幹細胞移植

自體幹細胞移植 (Autologous Stem Cell Transplant)

大劑量化療和自體幹細胞移植是骨髓瘤治療的重要組成部分。在患者使用藥物治療骨髓瘤取得良好反應後，醫生可以為合適的患者提供自體幹細胞移植。目前在香港，自體幹細胞移植可提供給65歲以下及病前健康狀況良好的患者。

自體幹細胞移植是如何進行的？

醫生會先收集患者自身的幹細胞以用於幹細胞移植。幹細胞通常只於骨髓中存在，在採血時不會在骨髓以外的外周血中發現幹細胞。為此，醫生需要使用：

-一種叫做白血球生長激素(granulocyte stimulating factor )（GCSF）的生長因子；及

-一種叫做 Plerixafor (Mozobil®) 機轉造血幹細胞驅動劑的藥物。

上述二者是用來幫助「動員」幹細胞並將它們移動到外周血中，從而進行收集。「動員」幹細胞的意思是刺激它們從骨髓移動到血液中，以便收集足夠的細胞以用於自體移植。

接著下來，醫生會使用稱為「威克瘤錠」的高劑量化療（ Melphalan）來對患者進行治療。給予大劑量化療的目的是要殺死體內剩餘的骨髓瘤細胞。化療後，醫生會將幹細胞通過靜脈輸注（類似輸血）注回到患者的血液中；目標是通過注入健康的幹細胞來恢復骨髓的正常生長，從而「拯救」骨髓免受高劑量化療影響。

自體幹細胞移植未必適合所有患者，也不能徹底治愈骨髓瘤；然而，病人一般對該程序的反應不錯，是目前有助緩解的護理標準。為此，患者應該先詳細跟自己的醫生討論並作風險評估。

在幹細胞移植之後，醫生仍要對病人進行持續監察，並同樣是通過用於監測骨髓瘤治療的標準測試來衡量，例如血液和尿蛋白水平測試、骨髓測試和正電子掃描。

（六）治療後的跟進

維持治療 （maintenance therapy )

病人在接受了治療 ( induction therapy ) 或幹細胞移植之後，仍需要接受維持治療 (maintenance therapy），藉以改善總體存活率 （overall survival rate）。

通常在使用維持治療這方法的期間，醫生會選擇給病人持續服用一種藥物，直到再無法通過該藥物來控制疾病。根據多項臨床試驗的結果，來那度胺 (Revlimid®) 是移植後的首選維持藥物；而來那度胺 （Lenalidomide）亦已被 FDA 批准用於骨髓瘤患者作為自體幹細胞移植後的維持治療。然而，這藥物的副作用會稍為增加發生繼發性癌症（development of a secondary cancer）的風險，尤其是病人在移植後接受含有melphalan的治療。

維持治療的另一種選擇是沙利度胺 （thalidomide），亦都是口服藥物，需要每天服用。

測量治療反應 （Measuring treatment response）

在骨髓瘤治療期間，應監測患者的治療反應，以及其他與疾病或其治療相關的症狀。 在維持治療階段亦應持續評估治療的反應。大多數用於診斷疾病的測試亦可用於監測對治療的反應。 這些可能包括：

-血液測試以測量血細胞數量（血液計數）； 單克隆 (M) 蛋白、鈣和肌酐水平；和游離輕鏈水平；

-尿液檢測以檢測 M 蛋白的存在，或游離輕鏈檢測；

-有臨床指徵時，可重複 PET CT 掃描以評估對骨病變和漿細胞瘤的反應；及

-有臨床指徵時進行骨髓穿刺和活檢。

後續護理 （Follow up care）

過去十年間，骨髓瘤治療取得很好的進展（包括了解骨髓瘤的基因特徵如何影響患者、預後以及開發新的骨髓瘤藥物等），這些都有助延長病人的生存期，並同時提高他們的生活質素。儘管骨髓瘤到目前仍然無法徹底治愈，但隨著毒性較低的靶向療法的出現，骨髓瘤在很多情況下都可被視作類似慢性疾病般醫治。

建議骨髓瘤患者：

-定期接受血液科醫生複診——醫生會監測他們是否有復發的跡象，並且還能夠發現治療的任何副作用或其他任何醫療問題。

-記錄他們接受的治療——這將有助醫療團隊在治療結束後監測病人是否存在潛在的健康問題，並幫助醫生為病人制定個人化的跟進治療計劃。 記錄應包括以下：

・診斷； 化療或其他藥物的名稱和日期；

・放射治療、手術和移植資料；

・有關任何其他治療的資料；

・任何重大併發症的名稱和日期，以及針對這些併發症接受過的治療；

-定期進行癌症檢查——骨髓瘤與患急性白血病的風險增加有關，尤其是在接受某些化療藥物治療之後；

-遵循既定的健康準則。 需要考慮的一些一般步驟包括：

・保持健康的體重；

・戒煙；

・健康飲食；及

・保持適量活動。

（定稿於2021年12月）